Cell | 中科大学者揭示日光照射改善学习记忆及相关神经环路机制

编撰 | 刘志睿

责编 | 迦    溆

晒太阳对身体好，是家喻户晓的传统理念。实验证明，阳光中的紫外线有助于促进机体维生素D的合成以及多种皮肤疾病的治疗。有趣的是，人们还发现适度的紫外线照射对神经系统也有一定程度的影响，已有多项研究表明，适度的紫外线照射可以改善情绪、成瘾、认知和记忆等神经机能。然而，紫外线照射引起与神经系统相关的行为变化的深层分子细胞机制目前尚不清楚。而紫外线照射皮肤最终如何影响脑内神经细胞的代谢以及神经环路的功能也一直是个未解之谜。

目前的研究已经证实，长期紫外线照射可引起皮肤和血液中多种蛋白、多肽及小分子表达量上升，如黑色素（Melanin）、β-内啡肽（b-endorphin）、维生素D（Vitamin D）和一氧化氮（NO）等【1-5】。这些小分子多肽或蛋白被认为是紫外线照射后影响大脑机能的因素。例如，美国哈佛大学医学院Fisher DE实验室的研究发现紫外线照射引起大脑内β-内啡肽含量升高，可穿透血脑屏障进而引起小鼠产生类似阿片成瘾的镇痛效果【3】。这说明，紫外线照射引起的外周循环血液系统中成分的变化可能与大脑的生理功能有关。尤其值得注意的是，多项研究已经报道了一种名为尿刊酸（Urocanic acid, UCA）的小分子在紫外线照射后的表皮和血浆中含量迅速上升，它可通过吸收紫外光赋予机体抵抗紫外线的能力。然而，UCA在血液和人体内的异常升高，其生物学意义是什么？是否与大脑的功能活动有关？ 仍是悬而未决的问题。囿于实验技术瓶颈，之前的研究无法从单细胞水平对胞内代谢产物进行定量。因而，如何测定紫外线照射后脑内血浆小分子的含量变化一直困难重重。

北京时间5月18日凌晨，中国科学技术大学生命科学学院、微尺度物质科学国家研究中心、神经退行性疾病研究中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的熊伟教授（“青年千人”，2013年加入中科大生科院）研究组与中科大化学学院黄光明教授研究组合作，在Cell杂志上发表了题为Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain 的研究成果【6】，利用自己近期开发的单细胞质谱技术（该项工作已于2017年发表在PNAS上【7】）结合光遗传、分子生物学、电生理及动物行为学等多种技术方法，揭示了一条脑内谷氨酸合成新通路及其参与紫外线照射改善学习记忆的分子及神经环路机制。

 日光照射改善人类情绪、学习和记忆的分子及神经环路机制

在这项研究中，研究人员首先利用单细胞质谱技术在单个神经元中筛选到几千个可能的分子，其中50个是已经报道过的分子。在这些分子中，最令人振奋的就是在单个海马神经元中发现的UCA，因为这一小分子是首次在大脑中发现。并且UCA在所有被测的脑区中检测得到，包括前额叶皮层（PFC）、次运动皮层（M2）、杏仁中央核（CeA）、尾状核（NAc）、背侧纹状体（DS）及海马区（HPC）。同时，UCA在脑脊液（CSF）中也可以检测得到。

单分子质谱检测小鼠各脑区中的UCA

紧接着，课题组运用已经构建的紫外线照射模型鼠，模拟了紫外线暴露下小鼠各脑区中UCA的浓度变化。实验表明，以低剂量（7 μW/cm²）的紫外线照射2小时后（相当于在阳光下照射了30分钟），血清中的UCA浓度显著增加并且持续240分钟。相似的UCA浓度变化在其他脑区和脑脊液中也被观测到。并值得注意的是，这一浓度变化在所有脑区中是可逆的，紫外线照射24小时后，所有脑区的UCA浓度均回到被照射前的水平。

那么，血液中UCA的浓度升高如何带动大脑其他各个区域UCA的浓度变化呢？最直接的解释就是，大脑血清中的UCA穿透血脑屏障（BBB）扩散到各脑区。为了证实这个假设，研究通过静脉注射UCA模拟紫外线照射后大脑血液中的UCA浓度提升。结果表面，同位素标记的UCA在除NAc的其他各个脑区和CSF中均能被检测到。

过去的观点认为，UCA只存在于外周系统中，如皮肤、肝、血液和尿液。为了解释UCA在大脑中的功能，研究欲对大脑中的UCA“刨根问底”。运用单分子质谱技术，实验发现组氨酸（HIS）和谷氨酸（GLU）——两种UCA的中间代谢产物也可在单个海马神经元中检测到。同时，HIS-UCA-GLU代谢通路也可在其他脑区被发现。暗示了UCA在大脑中的功能可能是作为神经递质的前体物质。

在细胞内UCA通过一系列的生物代谢酶最终转化成兴奋性神经递质GLU。细胞内的GLU在运动皮层以及海马的神经末梢释放，进而激活运动学习以及记忆相关的脑内神经环路，从而增强动物的运动学习能力以及物体识别记忆能力。

该研究是自上世纪70-80年代之后，再度发现新的脑内GLU生物合成通路。由于GLU在大脑内具有参与细胞内蛋白合成、能量代谢以及兴奋性神经信号传递等多种重要的生理功能，因此该通路的发现对于了解大脑工作机理以及探索相关疾病发生机制都将起到非常重要的作用。

1. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2017, 13: 466-479.

2. D'Orazio JA, Nobuhisa T, Cui R, Arya M, Spry M, Wakamatsu K, et al. Topical drug rescue strategy and skin protection based on the role of Mc1r in UV-induced tanning. Nature 2006, 443: 340-344.

3. Fell GL, Robinson KC, Mao J, Woolf CJ, Fisher DE. Skin beta-endorphin mediates addiction to UV light. Cell 2014, 157: 1527-1534.

4. Hart PH, Gorman S, Finlay-Jones JJ. Modulation of the immune system by UV radiation: more than just the effects of vitamin D? Nat Rev Immunol 2011, 11: 584-596.

5. Hollams EM, Hart PH, Holt BJ, Serralha M, Parsons F, de Klerk NH, et al. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur Respir J 2011, 38: 1320-1327.

6. Zhu HY, Wang N, Yao L, et al. Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell 2018, Doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.014.

7. Zhu H, Zou G, Wang N, Zhuang M, Xiong W, Huang G. Single-neuron identification of chemical constituents, physiological changes, and metabolism using mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci U S A 2017, 114: 2586-2591.

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