Volume 536 ， Number 7614 

审校：魏若妍 杨柳 赵维杰

生物医学

The genetic architecture of type 2 diabetes

2型糖尿病的遗传结构

翻译 雷文茜

Christian Fuchsberger, Jason Flannick, Tanya M.Teslovich, Cecilia M. Lindgren, Christopher Hartl, Anne U.Jackson     

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18642.html

常见特征的遗传结构，包括可以引起个体风险的遗传变异的数量，频率和效应值，一直备受争议。全基因组关联研究已经认定了大量与2型糖尿病有关系的常见变异，但是总体来说，这些结果只能解释这个病症的遗传性的一小部分。为了验证低频率变异可以很大程度上解释剩余的遗传性这一猜想，GoT2D和T2D-GENES联盟对2,567个包括患有或不患有糖尿病的欧洲人进行了全基因组测序，还对来自5个祖先群体的12,940个人进行了外显子组测序。为了提高统计功效，我们通过在增加的111,548受试者中进行基因分型和归因扩大了样本量。基因测序后，我们发现和2型糖尿病相关的变异大多数为常见突变并且大多数出现在之前的全基因组关联研究所定位的区域。序列变异的全面目录对于鉴定可以对疾病病理生理学研究提供关键线索的功能等位基因是必需的，但是大范围测序并不支持低频率变异在2型糖尿病发病中有关键作用。

Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery

细菌裂解与其体内运输药物的同步化周期

翻译 王相丽

M.Omar Din, Tal Danino,    Lev S. Tsimring,Sangeeta N. Bhatia & Jeff Hasty    

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18930.html

细菌严格致病性的普遍认知正让位于对人体中存在一些有益菌的流行观点的认同。不可避免的，存在一些细菌会进化获得优先在病灶环境中生长的特性，因此为设计治疗的发展提供了一个天然平台。这些疗法将受益于程序性限制自身生长同时又可以在原位不断产生和释放细胞毒性药物的细菌。我们在此设计了一个临床相关的细菌，其达到细菌密度阈值时会同步裂解并释放基因编码的药物。达到密度阈值时的裂解后，少量存活的细菌再次增殖，从而形成跳动性的释放药物周期。我们使用微流体装置监测工程裂解性菌株，并通过体外与人体癌细胞共培养证明了这种给药平台的潜力。作为该原理的证据，我们通过荧光报告基因跟踪小鼠异位同系结直肠肿瘤中的细菌种群动态变化。该裂解性菌株在体内呈现出跳动性的密度动态，平均细菌荧光强度比未改造菌株低两个数量级。最后，基于确定特定细菌能增强标准疗法疗效的先前研究，我们给结直肠癌肝转移的同源小鼠移植模型单独口服裂解性细菌或者结合使用临床化疗。我们发现相比于任何一种单独治疗，设计周期的细菌与化疗相结合导致肿瘤活性的显著降低并伴随明显的存活率上升。我们的研究建立了一种策略，即通过合成生物学的工具利用特定细菌定殖病灶部位的自然倾向。

CD47-blocking antibodies restorephagocytosis and prevent atherosclerosis

CD47阻断抗体能恢复细胞吞噬作用并防止动脉粥样硬化

翻译 苗润丰

Yoko Kojima,Jens-PeterVolkmer,      Kelly McKenna, Mete Civelek,Aldons JakeLusis,Irving L. Weissman       & Nicholas J.Leeper     

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18935.html

动脉粥样硬化是引起心脏病发作和中风的疾病过程。以病态血管细胞和凋亡细胞碎片的病理学积累为特征的严重血管损伤很可能造成血管破裂。而这些细胞不能被清除的原因仍未被阐明。我们的研究显示，一种已知能提供恶性细胞对抗程序性细胞清除（也称为“胞葬作用”）能力的抗吞噬作用分子CD47的表达上调与动脉粥样硬化形成相关。我们发现，在多个小鼠模型中，使用CD47阻断抗体能够修复胞葬作用缺陷，使病态血管组织的清除正常化，从而缓和动脉粥样硬化症状。机制研究显示，早期动脉粥样硬化因子TNF-α是程序性细胞清除缺陷的根本促使因素之一，这解释了这一过程在血管疾病中被破坏的原因。与近期在癌症细胞中观察到的结果相同的是，损伤的胞葬作用是心血管疾病的致病因素之一，但这种损伤并非一种固定的缺陷，因而可作为治疗的新靶点。

Neoantigen landscape dynamicsduring human melanoma–T cell interactions

人体黑色素瘤－T细胞相互作用过程中的新抗原动态情况

翻译 苗润丰

Els M. E.Verdegaal,       Noel F. C. C. de Miranda,    Marten Visser,John B. A. G. Haanen,      Ellen H. W.Kapiteijn,    Ton N. Schumacher & Sjoerd H. van der Burg  

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18945.html

DNA损伤产生的新抗原的识别是T细胞检查点封锁和过继T细胞疗法等癌症免疫疗法临床活动的主要推动力。因此，选择性加强针对经遗传学确认的新抗原的T细胞应答的方法是现阶段发展的重点。在小鼠模型中，T细胞压力可通过引起肿瘤抗原性重塑导致肿瘤细胞缺乏已被确认的突变抗原。然而，人类T细胞识别的肿瘤细胞新抗原库是否恒定不变仍未被阐明。我们对两名接受过继T细胞疗法的四期黑色素瘤患者的新抗原特异性T细胞应答的稳定性和此过程具体识别的抗原进行了分析。结果表明，能被T细胞识别的新抗原能被肿瘤细胞选择性的丢失，这一抗原丢失过程是通过整体下调基因表达或者删除含突变的等位基因实现的。值得注意的是，可被T细胞识别的新抗原的表达缺失伴随着肿瘤浸润淋巴细胞的新抗原特异性T细胞反应的产生。这些数据阐释了T细胞和肿瘤细胞之间存在着的动态相互作用，并暗示着T细胞能够调节新抗原的免疫编辑，这些数据还预示着，对有广泛新抗原识别能力的T细胞应答的诱导可被用来避免肿瘤细胞抗性的产生。

神经生物学

A novel excitatory network for the control of breathing

控制呼吸的兴奋性神经网络新发现

翻译 李骏

Tatiana M. Anderson, Alfredo J. Garcia, Nathan A. Baertsch, JuliaPollak, Aguan D. Wei, Karan G. Rai & Jan-Marino Ramirez

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18944.html

呼吸必须与其他行为紧密协调，比如发声、吞咽、咳嗽。这些行为发生在吸气之后，这一呼吸阶段称为吸气后阶段。吸气后阶段和吸气阶段之间的协调失灵可能会引起吸入性肺炎，这是阿尔茨海默症、帕金森病、痴呆症及其他神经退行性疾病致死的主要原因。本研究中，我们描述了引起小鼠吸气后运动神经关联的兴奋性神经网络。谷氨酸能-胆碱能神经元构成了这个网络的基础，而由GABA（γ氨基酸）调制的抑制作用则控制与吸气相对应的时序和协调性。我们把这个网络称为吸气后复合体（PiCo）。PiCo具有自主节律产生特性，它是活体动物吸气后运动产生的充要条件。相较于其它的脑干兴奋性神经网络，PiCo显示出了对神经调质独特的反应。基于发现了PiCo，我们提出了呼吸的三个阶段分别由不同的兴奋性神经网络所引起的观点：preBötzinger复合体与吸气相关；本研究中描述的PiCo是控制吸气后运动的神经基础；而外侧侧颜区（pF_L）则与主动呼气有关，这是一个在高水平代谢需求下发生的呼吸阶段。

生物化学

eIF3dis an mRNA cap-binding protein that is required for specialized translation initiation

eIF3d是特异性翻译起始过程中所需的mRNA帽结合蛋白

翻译 王相丽

AmyS. Y. Lee,    Philip J. Kranzusch,Jennifer A. Doudna & Jamie H. D. Cate

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18954.html

真核mRNA含有5’ 帽子结构，这对招募翻译组件和起始蛋白合成至关重要。一般认为mRNA的识别需要真核起始因子4E（eIF4E）与mRNA的直接相互作用。但是，eIF4E失活的情况下，在细胞应激、早期发育及细胞周期过程中众多加帽mRNA的翻译依然很活跃。我们在此描述了一种在人细胞中帽依赖的翻译起始机制，该机制依赖于一个之前未知的蛋白eIF3d的帽结合活性，eIF3d 是800kDa eIF3复合物的一个亚基。分辨率为1.4埃的eIF3d帽结合结构域的晶体结构意想不到地展示了该结构与参与RNA翻转的内切酶间的同源性，并建立起了eIF3d帽识别模型。帽类似物竞争结合实验证实了eIF3d与帽子间的特异性作用，而这些相互作用对诸如细胞增殖调节因子c-Jun（也称为JUN）等eIF3特异的mRNA翻译起始复合物的组装是必要的。c-Jun mRNA还可以编码一个能够阻止eIF4E招募的抑制性RNA元件，从而使eIF3d替代eIF3E发挥帽识别活性。我们的实验揭示了一种不依赖于eIF4E的帽依赖翻译机制，并展示了调节性RNA元件是如何共同协作并决定翻译起始的特定形式的。

结构生物学

Structural basis of potent Zika–dengue virus antibody cross-neutralization

强效寨卡–登革热病毒抗体交叉中和反应的结构基础

翻译 王相丽

GiovannaBarba-Spaeth, Wanwisa Dejnirattisai,   Alexander Rouvinski, Marie-Christine Vaney, Gavin R. Screaton &Félix A. Rey     

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18938.html

寨卡病毒属于黄病毒属，直到该病毒在近期爆发，即在巴西造成新生儿头小畸形和在法属波利尼西亚引起成人格林巴利综合症，才与人群中的严重疾病相关联。寨卡病毒与登革病毒相关，我们在这篇文章中报道了一系列靶向登革病毒患者中分离出的构象表位的抗体也会有效中和寨卡病毒。寨卡病毒包膜蛋白与两种此类抗体组成的复合体的晶体结构显示了保守表位的细节信息，该保守表位同时是病毒成熟过程中包膜蛋白二聚体与前体膜蛋白的相互作用位点。比较寨卡病毒和登革病毒两种免疫复合物可引导科研人员合理设计出针对表位的通用疫苗，该疫苗将产生强力交叉中和抗体以保护人体同时对抗寨卡病毒和登革病毒的感染。

The structural basis ofmodified nucleosome recognition by 53BP1

53BP1作用下核小体识别的结构基础

翻译 雷文茜

Marcus D. Wilson,  Samir Benlekbir,    Frank Sicheri,    John L. Rubinstein  & DanielDurocher 

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18951.html

DNA双链断裂(DSBs)引起控制DNA修复的组蛋白修饰级联反应。这个过程包括分别通过E3泛素连接酶RNF8和RNF168实现的组蛋白H1和H2A的连续泛素化。RNF168对组蛋白H2A的13号和15号位赖氨酸进行泛素化修饰（分别生成H2AK13ub和H2AK15ub），这个过程会将53BP1（又被称作TP53BP1）招募到DSB附近的染色体上。53BP1能够与含有H2AK15ub的核小体上被称作泛素化依赖补充基序(UDR)的肽段特异性结合，这个过程还需要20号位赖氨酸位点二甲基化的组蛋白H14(H4K20me2)的tandem Tudor结构域的参与。53BP1是如何在核小体中和这两种组蛋白标记相互作用，如何辨识泛素蛋白以及如何分辨H2AK13ub和H2AK15ub仍然不为人知。我们展示了4.5 Å分辨率的结合在含有H4K20me2和H2AK15ub的核小体核心颗粒(NCP-ubme)上的二聚化人类53BP1片段的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构。结构揭示，H4K20me2和H2AK15ub的识别涉及到与酸性补丁等多个核小体元件的亲密接触。通过53BP1的泛素化识别并不常见，并且需要UDR片段被夹在泛素蛋白和NCP表面中间。H2AK15ub的选择性是由H2A氮端尾巴中的两个精氨酸指所决定的，它们跨过核小体DNA并且将泛素分子置于结合NCP的UDR片段的另一侧。NCP-ubme与53BP1的复合物结构揭示了53BP1被招募到DSB位点的结构基础，并且说明了组蛋白标记和核小体元件是如何联合产生高特异性染色质响应（例如染色体断裂所引发的染色质响应）的。

Structure of the adenosine A_2A receptor bound to an engineered G protein

结合经改造的G蛋白的腺苷A_2A受体的结构

翻译 谭坤

Byron Carpenter,    Rony Nehmé,    Tony Warne,      Andrew G.W. Leslie  & Christopher G.Tate   

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18966.html

G蛋白耦合受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）是遍布身体的信号系统的必须组成部分。为了理解G蛋白介导信号的分子机制，解析在非活性构象和活性构象下耦合在Ｇ蛋白上的受体结构是必要的。我们展示了结合到了被改造的Ｇ蛋白，mini-G_s上的腺苷A_2A受体(A_2AR)的结构，分辨率为3.4 Å。Mini-Gs通过一个面积较大的界面（1,048 Ų）与A_2AR结合，这一界面与G_s和β2-肾上腺素能受体间形成的界面相似但不完全相同。受体在由与拮抗剂结合的活性中间态向与G蛋白结合的活性状态转换的过程中有以下结构改变：跨膜螺旋6(helix 6, H6)的胞质端产生14 Å的移动，从受体中心移出；H5和H7胞质端发生轻微改变 ；侧链中Arg^3.50,Tyr^5.58 and Tyr^7.53发生旋转异构变化。配体结合口袋附近的受体胞外部分没有本质差别。A_2AR–mini-G_s的结构反映了偶联到GPCRs上G蛋白的差异与相似性，暗示着G蛋白特异性的分子基础的潜在复杂性。

Architecture of fully occupied GluA2 AMPA receptor–TARP complex elucidated by cryo-EM

完全被结合的GluA2 AMPA受体—TARP复合物的冷冻电镜结构

翻译：王相丽

 YanZhao,   Shanshuang Chen,  Craig Yoshioka,       Isabelle Baconguis   &Eric Gouaux

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18961.html

哺乳动物中枢神经系统快速兴奋性神经传递主要由AMPA敏感的离子型谷氨酸受体执行。在谷氨酸能脊柱突触后密集区，AMPA受体由与相关辅助亚基相互作用的异源四聚体受体组件组成，最常见的辅助亚基是跨膜的AMPA受体调节蛋白（TARPs）。TARPs与AMPA受体间的相互作用调控受体运输、受体门控和药理学的动力学过程。我们在此报道了大鼠GluA2AMPA受体与TARP γ2亚基形成的复合物的冷冻电镜结构，结构显示，TARPs围绕离子通道呈四重对称并与M1、M2和M4跨膜螺旋充分相互作用。像在两重对称的配体结合结构域（LBD）下面的一只半伸开的手，一对TARPs在LBD二聚体界面附近并置排列，而另一对TARPs则靠近LBD二聚体与二聚体间的界面。TARP跨膜结构域支撑着离子通道孔，TARP的胞外结构域位置不仅仅调控LBD翻盖的关闭，还会影响与受体激活和脱敏相关的LBD层的构象重排。

物理·材料

Controlling charge quantization withquantum fluctuations

用量子涨落控制电荷量子化

翻译 赵维娜

S. Jezouin, Z. Iftikhar,   A. Anthore, I. P. Levkivskyi, E. Idrisov, E. V. Sukhorukov,  L. I. Glazman& F. Pierre      

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature19072.html

1909年，Millikan展示了电孤立系统中的电荷是以元电子电荷单位e量化的。如今，在小、弱连接导体中电荷的持续量子化使得对单电子进行操作的电路成为可能，这种电路被应用于诸如计量学、探测和测温学当中。但是，随着连接强度的增加，量子涨落会使得电荷离散性逐渐减小。文中，我们报道了全量子控制以及对电荷量子化的表征。通过用基于半导体可调谐的基本导体信道把微米级金属岛与电路连接，我们从非常弱的接触（信道）到理想接触（弹道）在整个连接强度范围内进行了扫描，从而探索了完整的电荷量子化演化过程。我们观察到，当接近理想极限（弹道）时，量子涨落破坏了电荷量子化。电荷量子化在电子反射通过量子信道时的尺度为其剩余概率平方根尺度，这一尺度也适用于超出目前接近理论连接强度的不同机制中。当温度增加时，热涨落导致电荷量子化产生指数形式的抑制，且尺度为全域平方根尺度，适用于所有连接强度且与预期结果一致。电流量子规律知识除了与单电子电路及其应用的完善、拓扑量子计算有关的金属半导体杂化相关外，在未来纳米电子器件的量子工程中也是必不可少的。

Demonstration of a small programmable quantumcomputer with atomic qubits

一种原子量子比特组成的小型可编程量子计算机的实现

翻译 陈肖

S. Debnath, N. M. Linke, C. Figgatt, K. A.Landsman, K. Wright & C. Monroe  

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18648.html

量子计算机能够比任何可能的传统计算机更快速地解决某些特定的问题。小型量子算法已经在多个量子计算平台上实现，其中许多平台在硬件上进行了专门的量身定做，以执行某个特定的算法或实现有限的计算路径量。本文中我们报告了一种由5个量子比特组成的离子阱量子计算机，该计算机可以通过软件进行编程，从而通过执行通用量子逻辑门的任何序列来运行任意的量子算法。我们将算法编译成一组全连通的本地硬件逻辑门运算集合，平均保真率为98%。重新配置这些逻辑门序列可以在无需改变硬件的条件下灵活执行各种算法。例如，我们分别以平均95%和90%的成功率运行了Deutsch–Jozsa及Bernstein–Vazirani算法。我们还用5个储存在离子阱中的量子比特来运行相干量子傅里叶变换，分别以平均62%和84%的准确率进行相位估计和周期研究。这种小型量子计算机能够在单个寄存器中进行扩展至更大量的量子比特，也可以通过离子穿梭或者光量子信道来连接多个这样的寄存器模块以实现更大的扩展能力。

Carbon-based tribofilms from lubricating oils

润滑油中的碳基摩擦膜

（图片来源：http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18948.html）

翻译 刘小鸥

Ali Erdemir,  Giovanni Ramirez,Osman L. Eryilmaz, Ganesh Kamath & Subramanian K. R. S.Sankaranarayanan 

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18948.html

移动的机械界面通常通过液态薄膜和固态“摩擦膜”进行润滑和分离，它们能够共同保证滑移的便捷性与较长的磨损寿命。液膜的功效取决于润滑油基础油的黏度，而移动部分间滑动接触所产生的固体摩擦膜的功效则依赖于润滑液抗磨添加剂（通常为二烷基二硫代磷酸锌）的效果。尽量减少摩擦与磨损仍面临巨大的挑战，最近的研究重点集中于通过结合无机纳米颗粒与离子液体提高润滑剂的抗磨性质。本研究中，我们介绍了碳基摩擦膜的制备形成，它通过分离萃取具有催化活性的、纳米尺度滑动晶面上的基础油分子，使得基础油不仅提供液态膜，同时还提供固态摩擦膜。我们研究了由钼或钒的氮化物组成的纳米晶体催化涂层，该涂层分别包含铜或镍催化剂。结构上而言，所产生的摩擦膜与金刚石类的碳结构相似。接触压力1.3吉帕斯卡的球盘试验显示，这些摩擦膜几乎没有磨损，且比二烷基二硫代磷酸锌形成的摩擦膜具有更小摩擦。反应与第一性原理分子动力学的模拟表明，涂层的催化作用能够促进润滑油中直链烯烃的脱氢作用以及碳碳链的随机断链，而产物重新结合成核，并形成具有润滑作用的紧密非晶摩擦膜。

地质·天文

Bright carbonate deposits as evidence ofaqueous alteration on (1) Ceres

明亮的碳酸盐沉积物作为谷神星（小行星1号）水蚀变的证据

（图片来源：http://www.sci-news.com/featurednews/hydrothermal-activity-bright-spots-ceres-03991.html）

翻译 刘小鸥

M. C. De Sanctis, A. Raponi, E.Ammannito, M. Ciarniello, M. J. Toplis, H. Y. McSween,G. Magni, E.Palomba, L. A. McFadden,      

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18290.html

矮行星“谷神星”典型的黑暗表面上分散着一些反照率相对较高的区域，尤其是在奥卡托环形山附近。这些小块明亮区域被暂时解释为是由于具有大量水合硫酸镁所致，而普通表面则是由低反照率的材料与层状镁硅酸盐、层状氨化硅酸盐和碳酸盐混合组成。本研究中，我们报告了对谷神星奥卡托环形山明亮区域的高空间分辨率和光谱分辨率的近红外观测。这些明亮区域的光谱与大量碳酸钠产生的结果一致，形成了太阳系中已知最集中的千米尺度地外碳酸盐存在。碳酸盐由颜色较暗的成分、少量层状硅酸盐及碳酸氨或氯化铵组成。其中一些成分也已在土星第六大卫星“土卫二”羽流中被探测到。这些成分是内生的，我们提出，它们是卤水与从地下被夹带至表面的蚀变固体的固态结晶残留物。热源可能是瞬时的（由冲击加热触发），或者内部温度可能超过地下卤水的共晶温度，如果是这样的话，现在谷神星深部可能存在液体。

Evidence for climate change in thesatellite cloud record

卫星云层记录中的气候变化证据

Joel R. Norris, Robert J. Allen,  Amato T. Evan, Mark D. Zelinka, Christopher W. O’Dell & Stephen A.Klein 

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7614/full/nature18273.html

云层通过将太阳辐射反射回太空和阻挡热辐射扩散到太空中而大幅影响着地球能量的预算。近几十年来，由于人们对气候模型以及从云层变化中得到的观测数据持有不同意见，并且这种不同意见随着全球变暖将持续出现，因此它们可能成为我们对天气变化认知中最不确定的部分。这是因为，最初所设计的、用来监测天气的观测系统缺乏足够的稳定性来可靠地探测云的变化，除非它们已经对移除的伪影进行了修正。这里，我们给出了一些独立的、已通过经验进行修正的大范围云图变化模式的卫星记录，这些记录展示了1980年代到2000年代的云团变化，且与那些通过近期外部辐射效应进行气候模拟的模型产生的结果相似。观测的和模拟的云团变化模式与极向撤退的中纬度风暴路径、亚热带干燥区的扩张以及所有纬度高层云顶的高度增加保持一致。这些云团变化的最主要驱使者也许是温室气体浓度的增加和火山辐射冷却的恢复。这些结果表明，最一致的全球气候模型预测的云团变化目前正在自然界中发生着。

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