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前沿 | CAR-T有望治愈系统性红斑狼疮，无治疗缓解长达17个月

药明康德 药明康德 2023-10-25
收录于合集 #细胞疗法 249个

▎药明康德内容团队编辑

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可危及生命的自身免疫病，在全球范围内其发病率约为0.1%，患者主要为年轻女性。SLE的主要特征包括适应性免疫系统的异常激活继而产生大量自身抗体，导致多个器官（如肾脏、心脏、肺和皮肤）出现急/慢性炎症和功能损伤，大部分患者需要终生接受治疗。随着研究的深入，尽管SLE的治疗取得了实质性进展，但仍有些患者对现有的治疗方法没有响应，故而面临着器官衰竭甚至死亡的高风险。日前，《自然-医学》期刊发表了德国埃尔朗根-纽伦堡大学学者的最新研究成果：5名SLE患者在接受CAR-T细胞疗法后，实现无治疗缓解长达17个月，为治愈SLE带来了新希望。


在SLE患者体内，B细胞对于抗原的反应往往早于临床症状的出现，因此通过阻断B细胞来缓解SLE的病情进展是一种颇有前景的治疗策略。在这篇研究中，研究人员将常见的抗癌手段CAR-T应用在SLE的临床治疗中，只不过这次CAR-T疗法的目标从癌细胞变成了产生自身抗体的B细胞。这些CAR-T细胞经改造后可通过靶向B细胞表面产生的CD19蛋白，来清除产生抗体的B细胞。此前在SLE小鼠模型上进行的临床前研究结果支持了靶向CD19的CAR-T疗法的疗效，在给予CAR-T治疗后，可观察到小鼠体内的B细胞被耗竭、自身抗体的产生被中断，小鼠肾小球肾炎和其他器官的受损状况被逆转。基于这些临床前数据，本研究将CD19 CAR-T疗法运用于SLE的人体治疗，在一部分重症和难治性SLE患者中评估该疗法的耐受性和效果。

本研究共纳入了5名难治性SLE患者（4名女性，1名男性，中位年龄22岁），所有患者都接受了CD19 CAR-T治疗。在给药后不久（第9天），在上述5名患者体内均观察到CAR-T细胞的快速增殖，血液中的循环T细胞中有11%-59%都是CAR-T细胞，此后血液中CAR-T细胞的数量迅速下降，并且有部分CAR-T细胞在患者体内转变为中枢记忆性T细胞，这有利于CAR-T治疗效果的维持。此外，从CAR-T给药第二天起，B细胞在这些患者的外周血中完全消失了，相反，其他免疫细胞类型（如CD4+/CD8+T细胞、单核细胞、中性粒细胞）只表现出暂时的减少，而这很可能是由于淋巴耗竭化疗引起的，与CAR-T治疗无关，除了B细胞外的其他白细胞计数迅速恢复。接受治疗后，所有患者的症状均得到一定程度的改善，包括内脏器官损害的缓解，以及与疾病相关的自身抗体消失，患者无需再进行传统治疗。

图片来源：123RF

经过长期随访，研究人员确认5名患者体内抗双链DNA抗体（SLE的特异性抗体）消失，并且自身抗体全面减少。此外，所有患者在平均110±32天后出现了B细胞重建，但在随访中没有观察到SLE的复发，并且这些患者期间未接受任何与SLE相关的药物治疗。这些数据证实了CD19 CAR-T对于SLE的显著疗效，患者有望实现无治疗缓解，不再带病生存。

本次试验同时也评估了CAR-T治疗对于SLE患者的安全性和相关不良反应。5名SLE患者没有或只有轻微的细胞因子释放综合征（CRS），其中3人出现了发热症状（CRS1级），经药物治疗后症状得到缓解；治疗过程中没有观察到相关的血流动力学改变，但血液中炎症因子水平显著升高，其中CRP和IL-6的水平在治疗第1天到第5天之间在4位患者体内增加，但所有患者均未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表明CAR-T治疗相关毒性对于SLE患者来说并不显著。最后，在短期随访中（治疗准备期间到完成CAR-T给药后）以及B细胞重建增殖阶段都没有发生感染。

综上，本研究表明，CD19 CAR-T治疗不仅能有效地消除产生自身免疫抗体的B细胞，而且还能让SLE患者实现无治疗缓解，治疗效果即使在患者体内B细胞重建后仍然持续存在。尽管这些研究发现为SLE患者提供了一种潜在的治疗新选择，但仍需在更大规模的临床试验中进行更长时间的追踪，以确定CAR-T细胞疗法在此情形下的安全性和疗效。


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参考资料：
[1] Mackensen, Andreas, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med, 2022; DOI: 10.1038/s41591-022-02017-5

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