七十年前中国科学家发表的Science、Nature和JACS文章
----兼论上海药物所基因的特质（二）：四位一体的发展模式蒋华良2016年6月8日晨于上海寓
前文（见化学加于5月25日发的一文《蒋华良:我们共同的基因----致上海药物所毕业的校友们》）讲了上海药物所基因的特质之一----继承传统、创新发展，今文谈上海药物所基因的特质之二----四位一体的发展模式。所谓四体一体是：基础研究、新药研发、国内外合作和人才培养。这也是赵承嘏等几代药物所人从新药创制的实践中总结出来的经验。 饶毅教授曾经说过，中国两次在抗疟药物研发方面国际领先，一次是大家熟知的523项目（1967年启动），获得了青蒿素类药物这一重大成果，屠呦呦也因此获得2015年度的诺贝尔生理学或医学奖（见我解读2015年度诺贝尔生理学或医学奖文章《药物研发与诺贝尔奖》，原文刊登在《中国科学：生命科学》上）。还有一次是1940年代，很多人不清楚。今天，我以1940年代赵承嘏和张昌绍等合作从中药中寻找抗疟新药的研究成果，来说明上海药物所的基因特质之二---四位一体的发展模式。 我曾在《药物研发与诺贝尔奖》这篇文章中描述了疟疾的危害：
在历史长河中，疟疾曾列为蹂躏人类时间最长的疾病，古印度人将这种传染性和致死率极高的病称作“疾病之王”。早在公元前二、三世纪，古罗马的文学作品中，已经将疟疾描述为周期性疾病。我国最早详细记载疟疾是先秦时期成书的《黄帝内经》。古时人们对这种传染疾病束手无策，甚至认为是神降于人类的灾难，苏美尔人就认为疟疾是由瘟疫之神涅伽尔（Nergal）带来的。因此，直到1980年代，战胜疟疾一直是医学和药学领域的重要课题。 1942年，中国药理学创始人之一张昌绍先生与赵承嘏先生合作，开展从中国传统中药中寻找抗疟药物的研究。1943年他们发现常山的根（俗称常山）和叶（俗称蜀漆）有抗间日疟药效，论文发表在《中国天然药物杂志》上。以后六年（1943-1948年），赵承嘏领导的化学团队和张昌绍领导的药理学团队进行了卓有成效的合作。赵承嘏等从常山的根和叶以及同科植物伞形绣球（中国绣球）中获得了常山碱（α、β和γ三种）、常山素（A和B两种）、伞形酮（7-羟基香豆素）和4-喹唑啉酮等天然产物，化学研究工作发表了几篇文章，其中重要的一篇文章---中药常山中的抗疟成分---发表在《美国化学会志（J. Am. Chem. Soc.）》（见图1）。图1. 赵承嘏等常山的抗疟成分研究结果发表于JACS (1948, 70: 1765-1767).1945年，张昌绍等建立了鸡感染疟疾动物模型，极大地加快了抗疟药物的研发进程，发现常山素无抗疟活性，常山碱有抗疟效果，活性从强到低依次为常山碱γ、α和β。我曾介绍赵承嘏博士论文是做延胡索甲素的全合成（见本系列文章之一---《我们共同的基因---致上海药物所毕业的校友们》），他有深厚的化学功底。赵承嘏等对从常山的根中分离得到的天然产物进行了初步的化学研究，发现常山碱γ、α和β这三种异构体在适当的条件下可以相互转化。如上所述，当时抗疟药物的研发是国际新药研究的前沿，很多研究机构和研究小组在从事这方面的研究。日本科学家Magidson和Yolovchinskaya合成了一系列喹唑啉酮类化合物，发现了其中一些衍生物具有抗疟活性。赵承嘏等从常山中获得天然产物4-喹唑啉酮，这一结果与Magidson和Yolovchinskaya的研究结果一致。图2. 张昌绍和赵承嘏等常山提取物临床试验和初步活性成分研究论文发表于Science (1946, 103: 59).与此同时，他们还用常山提取物做了13例间日疟感染病人治疗的临床试验，取得较好的效果：退热效果与奎宁相当，杀疟原虫效果比抗疟稍慢（慢一天左右）。这一研究结果在当时显示了较高的水平，研究结果发表在Science上（见图2）。张昌绍等继续进行深入的药理研究，特别是对抗疟活性较高的常山碱γ的药理作用进行了详细研究，并发现了中国绣球的抗疟作用。这一研究结果发表在Nature上（见图3），充分显示了张昌绍先生的药理研究水平和功力。
图3. 张昌绍关于常山有效成分抗疟作用的药理学研究结果发表于Nature (1948, 161: 400-401).上述主要研究工作是在抗日战争期间完成的，条件艰苦可想而知。上海医学院内迁重庆，张昌绍的大女儿上海医科大学教授张安中回忆：当时重庆条件很艰苦，住的是竹片糊泥巴的房子。水电煤卫全无，有位叫老宋的老伯专为大家从山下小溪把水挑上山，每户每天用一担水；晚上点的是电石（乙炔）灯；屋后砌了个柴灶烧饭。母亲还学着用火油箱改制的烤箱做面包，烤失败的面包由我们自己吃掉，一旦成功了就把实验室的成员都请到家里来分享。就着自制的果酱和当时颇金贵的红茶，算是一顿美味的茶点了。实验室人员很少，加在一起也不到10位，我记得有周廷冲、王进英、黄琪章、张德龄和陈文卿等人。他们在抗战时期的艰苦条件下团结一致、勤奋工作，生活上也亲密无间地相互照顾。
赵承嘏当时留守孤岛上海，研究所几乎没有什么工作人员，他与高怡生等艰苦工作，获得样品寄往重庆的张昌绍或美国礼来公司陈克恢处，让他们进行药理研究和活性评价。在这样的条件下取得国际一流的工作，简直是个奇迹，一定是有一种特殊的精神力量在支撑着（这里不展开了）。这一研究的另一个产物是培养了高水平人才：张昌绍的助手周廷冲后来成为我国著名的生化药理学家，在生物活性因子的分子生物学研究方面成就很大，首次阐明梭曼膦酰化乙酰胆碱酯酶的老化机制，证明梭曼膦酰化酶老化的实质是毒剂残基上特己氧基的去烷基反应，从而为毒剂防治指明了方向，1980年当选为中国科学院院士（时称学部委员）。赵承嘏的助手高怡生被他派往英国牛津大学留学，主攻有机合成，后成为我国著名药物化学家和天然有机化学家，领导完成了复杂天然产物美登素的全合成，在肿瘤化疗药物研究方面有较高的造诣，1980年当选为中国科学院院士，任上海药物所第二任所长。因此，这一研究工作实现了“基础研究、新药研发、国内外合作和人才培养”四位一体的目标，这是上海药物所相当一段时间内的发展模式。赵承嘏和张昌绍的合作和友谊一直维持到文革初期两位老先生去世。上海医学院和上海药物所原来仅隔一条肇嘉浜路，两家单位的科研人员和学生交往密切。赵承嘏还聘用张昌绍为药物所的学术委员会主任，他教的学生邹冈（1980年评为中国科学院院士）、李晓玉（药物所研究员，免疫药理学专家）等后分配到药物所工作；张昌绍指导过药物所很多研究人员，金国章（2001年评为中国科学院院士）、池志强（1997年评为中国工程院院士）等均受到了张昌绍的指导。两位老先生开创的四位一体发展模式在药物所得到了发扬光大，对今天药物所的发展依然具有指导作用。今天药物所的发展模式是：“基础研究、技术发展、新药创制、转移转化和人才培养”五位一体，“转移转化”是原先“国内外合作”的拓展，“技术发展”是根据目前药物研发的趋势新增的。七十年前，赵承嘏和张昌绍的合作研究，论文发表于Nature、Science、JACS等杂志上，用今天的评价标准来看，非常高大上。更重要的是他们开创了用现代化学和药理学研究中药的策略、方法和技术体系，这也为523项目的实施以及屠呦呦获得诺贝尔奖奠定了重要的基础。饶毅教授曾经评价这项工作：
尽管（常山碱）存在催吐的副作用未被广泛使用，但从中药中找抗疟药的整套研究思路和方法，在20世纪六七十年代依然被重复运用。
对上海药物所的科研人员来说常山的开发利用一直没有停止。白东鲁（曾任上海药物所第四任所长）和王逸平（上海药物所研究员）合作，对常山碱进行了系统的结构改造和药理评价，获得了抗心律失常药物---硫酸舒欣啶，现已经进入II期临床试验，并与国际公司合作在美国开展临床试验。赵承嘏老先生给上海药物所遗传的基因，特质优秀，在新的时代，将向更好的方向进化。然而，有一特质一定是保守的，即“寻找治疗疾病的新药，为人民解除病痛”。文：蒋华良，男，中国科学院上海药物研究所所长，研究员。化学加获得作者本人授权原文转载。