1912年，法国化学家格利雅（Victor Grignard）因发展了有机镁试剂及其参与的反应在有机合成中的应用而获得了诺贝尔化学奖，有机镁试剂也称为格氏试剂，格氏试剂参与的反应被称为格氏反应，这也许是众多化学党们学习的第一个经典人名反应。格利雅是在他的老师Barbier的工作基础上发展的格氏试剂和格氏反应，相比Barbier反应，格氏反应操作更简便，应用更广泛，是非常重要的碳碳键生成方法。

图 1 格氏反应的应用

值得一提的是，这里还体现了极性翻转的化学思想，即亲电性的卤代烷在和金属镁作用后，生成了亲核性极强的格氏试剂，可以和各种常见的亲电试剂如醛、酮、亚胺、酯、环氧、二氧化碳等发生反应，应用非常广泛。下面将分制备方法、应用举例等来简要介绍格氏反应。

一，格氏试剂的制备

1，格氏试剂的传统制法也是众多有机化学亲们必须掌握的方法：卤代烃和金属镁在干燥的乙醚或者四氢呋喃中制备，加热引发，有时候需要加入碘帮助引发。这也是应用最多的格氏试剂制备方法。

2，金属-卤素交换：比如说碘镁交换，即用碘苯衍生物和异丙基格氏试剂反应就可以制得相应的苯基格氏试剂。

3，格氏试剂去质子化：比如用乙基格氏试剂和乙炔反应制得乙炔格氏试剂。这种制备方法用的相对较少。

4，有些难以制备的格氏试剂还可以通过有机锂试剂和氯化镁或者溴化镁发生金属交换制备。

格氏试剂的形成机理尚不清楚，目前大多数认为是自由基的过程。在溶液中也不是简单的RMgX，而是几种形式平衡共存，称之为Schlenk平衡。

二，格氏试剂的应用举例

格氏试剂和醛酮反应生成醇，在格氏反应中，有时候也会加入CeCl3，Ti(OiPr)4等作为Lewis酸去活化醛酮等亲电试剂，从而有助于格氏反应的进行。格氏试剂与环氧反应生成延长两个碳单位的醇，和酯、酰氯、酸酐等反应第一步生成酮，但往往不能停留在酮，酮马上会和格氏试剂继续反应生成醇。

格氏试剂和腈反应则是制备酮的有效方法，和二氧化碳反应形成羧酸，这都是基础有机化学的内容，想必大家都耳熟能详，不再赘述。需要指出的是，烯丙型的格氏试剂会和烯、炔发生ene反应得到新的格氏试剂。格氏试剂和不饱和醛酮一般会发生1,2-加成，当有催化量的一价铜时，则会发生1,4-加成。也可以在金属催化下和卤代烃发生Kumada偶联反应，这些都是非常重要的碳碳键形成反应，有机合成反应中经常会遇到。

这里举两个复杂天然产物全合成中的例子。2011年，北京大学化学院杨震教授在复杂天然产物五味子降三萜Schindilactone A 的全合成中，总共29步就有4次用到了格氏反应，格氏反应在碳碳键形成中的重要性可见一斑。

Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7195.

图 2 Schindilactone A 的全合成

如图所示，先甲基格氏试剂进攻酮羰基进而分子内酯交换关上五元环内酯，第二次是丁烯格氏试剂进攻酮羰基接着分子内酯化，后面乙烯基格氏试剂进攻内酯羰基，得到关键反应RCM的前体，数步转化后，得到不饱和醛，乙烯基格氏试剂化学选择性立体选择进攻醛羰基得到烯丙醇，最后再经过数步转化完成全合成。可以看出，每一步格氏反应都在为碳链的延长或者环系的构建发挥了重要的作用。

图 3 两次格氏反应构建五元内酯环

 J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10120.

图 4 格氏反应引入Pauson-khand反应前体的侧链

2015年，杨震教授课题组在复杂天然产物propindilactone G的全合成中也曾多次用到格氏反应来构建碳碳键。如图3、图4所示，在左边五元内酯环的构建中，作者就曾经两次用到甲基格氏试剂的反应，首先甲基格氏试剂和醛反应，引入第一个甲基，氧化后又和第二个甲基格氏试剂反应，引入偕二甲基的同时也关上了内酯环，两步的产率都在80%以上。而在关键的Pauson-khand反应前体的侧链引入时，也是采用了五个碳单位的格氏试剂对七元环酮羰基的进攻，产率81%。

三，手性格氏试剂

虽然格氏试剂发展较为成熟，应用比较广泛，但手性格氏试剂的研究却很少，这里主要指的是手性碳直接和镁相连的格氏试剂，这类试剂具有很强的手性诱导作用，但限制因素也很明显，一是手性格氏试剂制备困难，二是在高温等条件下手性格氏试剂很容发生消旋化。常用的方法是低温下，用手性亚砜和格氏试剂交换来制备。如图5所示，这里也推荐一篇关于手性格氏试剂的综述，大牛Reinhard W. Hoffmann教授写的，值得拜读，Chem. Soc. Rev., 2003, 32, 225–230。

J. Org. Chem., 2002, 67, 7289

图 5 手性格氏试剂的制备

总结

格氏反应是有机化学中最经典、最基本、最重要的碳碳键形成反应之一，格氏试剂可以和各种常见的亲电试剂如醛、酮、亚胺、酯、环氧、二氧化碳等发生反应，应用非常广泛，在有机合成和药物合成中发挥着举足轻重的作用，是有机化学各位亲们必须重点掌握的反应。