JACS 浙大陆展课题组 铁催化的未活化端烯烃高对映选择性硅氢加成反应
导读
具有良好官能团耐受性的末端脂族烯烃的铁催化良好的马氏选择性和对映选择性氢硅化反应得到了很好的发展。这一简单的转化使用了地球丰富的过渡金属催化剂，容易得到各种脂族烯烃和硅烷，在大多数情况下，能达到99%以上的ee值。通过对手性有机硅烷的进一步衍生化，可以有效地合成手性脂族醇和手性二羟基硅烷，而不发生任何的外消旋化。
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不对称烯烃转化是高效构建具有价值的手性分子的最有力的策略之一，已广泛应用于工业和学术界。然而，可以从大规模的工业过程中得到未活化的末端烯烃，在有效的催化不对称转化中应用较少。造成这种现象的主要原因有三。
首先，未活化的末端烯烃在没有螯合基团或导向基团的情况下几乎没有电子效应，这就导致了控制区域选择性的困难。
其次，在前手性底物中分化两个对映体的困难，导致了对映体选择性的控制困难。
第三，有效的催化剂更倾向于螯合功能基团而不是简单的烯烃，这就是为什么在成功的案例中，官能团的耐受性是相当有限的。
因此，具有良好官能团耐受性的非活性末端烯烃的高度区域和对映选择性的转化是相当具有挑战性和高度可取性的。
手性有机硅烷类化合物在有机合成、硅基材料科学和药物化学中的硅结构等方面有着广泛的应用。与其他高效制备含硅树脂的方法相比，如硅烷的非对称化硅烷和非对称硅氢化物键的插入，不对称的烯烃氢化硅是一种最有效的非消旋碳-立体硅烷的制备方法。尽管近年来大量的过渡金属催化氢化硅烷基化反应提供了一种原子经济和高效的方法来生产有机硅烷(图1 a)，但是，脂族烯烃马尔科夫尼科夫型选择性反应仍然是一个挑战。
图1 a:各种金属催化剂；b:Hayashi课题组工作内容；c:本文研究内容
在1991年，Hayashi和同事报告了第一个成功的具有高度对映选择性的钯催化脂肪末端烯烃的硅烷基化(图1 b)。该反应具有良好的对映选择性(最高可达97%)和中度到良好的区域选择性(66/34-94/6 b/l)。虽然许多研究小组试图通过各种稀有的过渡金属催化剂和手性膦配体来改进这一反应，但迄今为止没有发现更好的结果。与此同时， HSiCl3的使用限制了官能团的耐受度。最近，Buchwald课题组和陆教授课题组分别成功地报道了铜或钴催化的苯乙烯不对称氢化反应，然而，简单的烯烃反应没有报道，也没有得到大于88%ee值的产品。
铁，作为一种丰富、无毒、低成本和生物相容性高的过渡金属，在各种应用中都非常具有吸引力。Chirik和他的同事报告了配体促进铁催化烯烃的氢化反应，加速了氢化硅化学的发展。然而，不对称的铁催化的马氏体选择性氢化反应是相当具有挑战性的，甚至连外消旋体的例子都没有报道。在此，该课题组发现一种高度区域和对映选择性的铁催化的遵循马氏规则的末端烯烃(图1 c)的选择性氢化反应。
图2：反应条件的优化
在筛选开始时，选择简单的底物1a和底物2a作为模型底物。手性恶唑啉吡啶(OIP)铁络合物和叔丁醇钠作为预催化剂和一种温和的激活剂。用1a (0.5 mmol)、2a (0.5 mmol)、La·FeCl2 (5 mol%)和NaOtBu (15 mol%)在THF中，室温下反应2小时，得到产物3a和产物4a,总收率62%，33%的ee。使用大位阻的2，6-二异丙基胺（Lb）导致了区域和对映选择性增加到73/27，ee值达到93%。使用更大位阻的Lc得到了令人兴奋的结果，其选择性达到了97/3，且有99.3%的ee值。既不增加也不减少对恶唑啉的空阻，提高了产率和区域选择性(3-5)。在1 mmol的反应规模上，使用2 mmol%的催化剂，成功的将产物3a的产率提高到95%且有96/4的区域选择性，达到99.5%的ee值（9）。该课题组总结经验得到的最佳反应条件是： 1 mmol的烯烃，1.2当量的硅试剂，2 mol%的Lc.FeCl2和6mol%的叔丁醇纳在1 M的THF中0 oC下反应2小时（图2）。
有了最佳条件后，该课题组扩大了底物的范围（图3）。
图3：扩展的底物
所有反应的区域选择性都大于96/4，ee值大于97%。最简单的底物之一的己烯，产物3b,7/3的b/l, 97.8的ee,比之前的Pb催化的结果（89/11 b/l, 94% ee）好很多。3b-3e的结果显示烷基链的长度对于区域和对映异构体的提高没有明显的改善。该反应对于比如：醚键，硅键，卤素，酯基，亚胺等都有很好的耐受性。对克级规模的3k来说，0.5 mol%的催化剂反应24小时能得到94%的产率和99.6% ee，且手性硅烷可以进一步进行衍生话而没有外消旋化。化合物3k可以通过人名反应中的Fleming-Tamao 反应得到手性的化合物4k,产率86%， 但是这个反应从合成角度来看是很有挑战的。作为手性酮类类似物，化合物5k可以通过Pd/C的催化氧化，以81%的产率得到。
这种反应可以用来修饰复杂的药物分子。比如，末端烯烃化合物1ab可以用上述条件以88%的产率，98/2 b/l的到化合物3ab。不仅是复杂的分子，简单的烯烃对于这个催化体系也是适用的（图 4）。正丁烯，这个最简单的反应底物对这个反应体系也是适用的，化合物1ac能合成转换为化合物3ac,91%的产科和99.6% ee。据我们所了解到的文献看来，该方法是目前正丁烯区域选择性和对映选择性最好的转化。
图4：反应的应用
总而言之，该课题组开发出了一种铁催化的高效的符合马氏规则和对映选性的对脂肪族末端烯烃的转化的方法。简单的末端烯烃和含有各种官能团的都是合适的。这个反应操作的简单性，原子的经济性，0.5mol%催化剂的使用量使得这个反应可以轻易的放大到克级规模。更多铁催化的不对称底物的合成正在该课题组的实验室继续中。
课题组主页： http://mypage.zju.edu.cn/lu
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