含氮杂环广泛存在于药物分子中。因此，寻求高效构建含氮杂环的方法，一直以来都是化学家的追求。自1971年Minisci教授报道第一例Minisci反应后，该反应引起了人们的广泛关注。Minisci反应是指亲核自由基对质子化的含氮杂环进攻的过程。目前产生亲核自由基的方法有许多，其中，光催化手段在研究中大放异彩，很多前体如醇、酯、羧酸、氧化还原活化酯等都可以用来产生亲核自由基。然而，不对称Minisci反应却一直以来充满着挑战。

在过去报道的不对称Minisci反应的研究中，一般采用引入手性辅基而后亲核加成，或者不对称氢化而后串联多步反应的策略构建手性的α-含氮杂环胺类化合物（Scheme 1A）。然而，这些策略均需要对底物进行预官能团化，因此往往需要较多的步骤。在此，Phipps教授将光催化与手性磷酸催化结合起来，从含氮杂环类底物直接出发，与亲核自由基作用，实现了不对称的Minisci反应（Scheme 1B）。

Scheme 1. 构建手性α-含氮杂环胺类化合物的方法。图片来源：Science

Phipps教授的设计如下：酯1在Ir(II)的作用下产生烷基自由基，该自由基与含氮杂环、手性磷酸经氢键作用形成中间体I。随后自由基加成、去质子化产生中间体III。中间体III在*Ir(III)的作用下经氧化芳构化生成最终产物。过程中经历了光催化和质子酸催化的双循环（Scheme 2A）。研究发现，当采用blue LEDs照射并使用2 mol%光催化剂[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆和5 mol%手性磷酸催化剂时，4-甲基喹啉2a和酯1a能以94%的产率和94%的ee值反应得到目标产物，得最优条件（Science 2B）。

Scheme 2. 反应设计。图片来源：Science

在该最优条件下，Phipps教授对酯和含氮杂环的适用范围进行了考察（Scheme 3）。研究发现，不同结构取代的酯类化合物均能温和地产生烷基自由基，反应取得较为不错的反应性（Scheme 3A）。喹啉结构和复杂的吡啶结构均能高效地与亲核自由基作用（Scheme 3B&C）。值得一提的是，该方法学还可以应用到药物分子的后期不对称官能团化反应中，并能取得非常好的产率和ee值（Scheme 3D）。官能团如醚、酯基、氟、溴、羰基、氰基等都能得到很好的兼容。反应条件温和，产率高，对映选择性好。

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Science 

最后，Phipps教授还做了一系列的实验探究该反应的机理（Scheme 4）。L-脯氨酸衍生的酯可以与4-甲基喹啉反应，反应产率很高，但ee值很低（Scheme 4A）。这说明了磷酸盐与亲核自由基或反应中间体如II之间的非共价作用对反应的对映选择性是非常重要的。而分子间KIE值为3.6则表明了自由基加成的可逆性和中间体II的非对映体的相对能量差以及去质子化的壁垒是导致较好对映选择性的原因（Scheme 4B）。

Scheme 4. 机理研究。图片来源：Science

总结：在该工作中，Phipps教授将光催化与手性磷酸催化结合起来，从含氮杂环类底物直接出发，与亲核自由基作用，实现了不对称Minisci反应。反应产率较高，对映选择性好。此外，Phipps教授还通过复杂底物包括药物分子的后期官能团化实验证实了方法学的实用性。

原文链接：http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/04/science.aar6376

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