南科大刘心元课题组Angew光催化中环内酰胺的直接合成
供稿人 | 悠优
导读
近日，南方科技大学刘心元课题组利用光催化的自由基的（杂）芳基远程C→N迁移，通过N+3扩环策略发展了由（杂）芳基环酮制备中环（8-11以及11-13元）内酰胺环新方法。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int.Ed.上（DOI：10.1002/anie.201808890）。
中环（8-11元）内酰胺广泛存在于天然产物和生物活性分子中，比如decursivine，lyngbyatoxin，rhazinilam。然而，不利的跨环相互作用以及熵焓原因使这类骨架的合成显得颇具挑战性。由于扩环策略摒弃了直接头尾相连的合环方法而且相对于环加成策略更能灵活地获得各种大小的环系。因此，几十年来，扩环方法得到了广泛的应用并取得了蓬勃的发展。
图1 具有生物活性的中环内酰胺
相比而言，酮是一种非常优异的扩环底物，经典的反应包括Beckmann重排、Schmidt重排、bicyclic oxaziridine重排以及由此衍生的氮插入重排（N+1）。这类反应需要预先合成环酮，因此常被用于7元环或更小的内酰胺骨架的合成。第二类方法可通过N-亲核试剂对羰基加成串联retro-aldol反应来构建N+2，N+3和N+4的内酰胺环（大于9元环）。第三类方法可通过亲核加成串联oxy-2-azonia-Cope重排来实现N+4的扩环。后两种方法虽然可制备较大以及含有杂原子的中环，但也需要通过多步反应合成底物环酮。另外，对于8元环内酰胺的合成均不具有普适性。
近日，南方科技大学刘心元课题组利用光催化的自由基的（杂）芳基远程C→N迁移，通过N+3扩环策略发展了由（杂）芳基环酮制备中环（8-11以及11-13元）内酰胺环新方法。
图2 扩环策略
首先，作者以1A为底物对反应条件进行了筛选。结果显示以Ru(bpy)3Cl2.6H2O (1.5 mol%)为光催化剂，BI-OAc（1.5 equiv）为氧化剂，DCE为溶剂，蓝色LED灯为光源室温反应5小时可以83%的分离产率获得目标产物2A。控制实验表明，光照、BI-OAc以及光催化剂对反应都是必要的。
图3 反应条件优化
紧接着，作者对反应的底物适用性进行了考察。5-8元环底物可通过N+3扩环得到8-11元环的内酰胺。R2及R1为吸电子或给电子基的5元环底物，可以顺利反应得到8元环内酰胺。然而，R2为强给电子基的OCH3时，由于氧化降解并不能得到目标产物。由于甲基与大环之间的空间位阻的原因，含有双甲基的底物1O反应速率变慢。另外，含有额外稠和芳环的1Sa、1Sb、1T也可以分别反应得到8元环的6a、6b以及10元环的7。
图4 底物扩展
进一步，作者尝试了杂环酮的扩环反应。结果显示，含有吡啶、喹啉、噻吩等杂环的6-8元环底物也可以通过扩环反应得到9-11元环的内酰胺。作者通过X-射线单晶衍射确证了化合物12的结构。
图5 稠合杂环底物的扩环反应
为了验证该反应的实际应用价值，作者对部分底物进行了衍生化。6b中N-芳基可以通过两步反应脱去得到产物15。2F可以经两步反应衍生得到被吡唑稠合的产物16。另外，作者发现9-11元环的β-羰基内酰胺可以与3-溴丙胺反应得到13-15元环的内酰胺17-19。
图6 衍生化反应
作者接下来对该反应的机理进行了研究。首先，作者发现自由基抑制剂TEMPO可以有效抑制1A的反应，说明该反应可能经历了自由基的反应历程。其次，作者发现1U可以在标准条件下在CHCl3或CDCl3为溶剂中反应得到氢胺化的产物2U和d-2U（通过自由基攫氢），说明反应中可能涉及胺基自由基。进一步的电子效应比较实验证实了该设想。另外，作者通过发光淬灭实验证实了BI-OAc是淬灭激发态Ru(II)的物种，而不是底物。循环伏安法实验显示，BI·自由基和羧酸共同氧化底物形成胺基自由基。
图7 机理的研究
最后，作者提出了该反应可能的机理：激发态的Ru(bpy)32+*被BIOAc氧化得到Ru(bpy)33+ 和BI·；底物1被BI·和羧酸氧化得到胺基自由基中间体I；胺基自自由基进攻芳环得到中间体II，并发生C-C键断裂得到中间体III；Ru(bpy)33+与中间体III发生单电子转移得到目标物2。
图8 可能的反应机理
结语：南方科技大学刘心元课题组利用光催化的自由基的（杂）芳基远程C→N迁移，通过N+3扩环策略发展了由（杂）芳基环酮制备中环（8-11以及11-13元）内酰胺的新方法，反应具有宽的底物范围，良好的官能团容忍性，高产率以及温和的反应条件。
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