杭州师大徐利文、徐征和曹建团队Angew：C-I和C-C σ-键之间的不对称交换
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导读
近日，杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室徐利文研究员、徐征副研究员和曹建副研究员等人通过Pd-催化下环丁酮中C-I和C-C的σ-键之间的交换实现了C(sp2)到C(sp3)的不对称碘原子迁移（Scheme 1B），该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902029）。
Pd(0)-催化下有机卤化物的氧化加成是Pd-催化反应中的常见转化，而反向Pd(II)-C-X（X：卤原子）的还原消除经常被忽略。Hartwig课题组报道了过量PtBu3促进的芳基钯卤化物的还原消除；Buchwald等人建立了Pd(0)-催化下通过芳基卤化物还原消除将芳基三氟甲磺酸酯转化为芳基卤化物的方法；Lautens课题组设计了基于烯基-X还原消除的芳基卤化物向烯基卤化物的分子内转化。与C(sp2)-X还原消除相比，C(sp3)-X还原消除更加困难，并且成功的报道主要限于C-I键的形成。近年来，Lautens课题组报道了通过串联Heck/C(sp3)-I还原消除进行的烯烃的分子内碳碘化反应；童晓峰课题组报道了Pd-催化下乙烯基碘化物的碳碘化（Scheme 1A）。最近，Lautens课题组报道了Ni-催化的碳碘化反应；席振峰课题组在Pd(0)-催化下将芳基卤化物转化为烷基卤化物。近日，杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室徐利文研究员、徐征副研究员和曹建副研究员等人通过Pd-催化下环丁酮中C-I和C-C的σ-键之间的交换实现了C(sp2)到C(sp3)的不对称碘原子迁移（Scheme 1B），该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902029）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
σ-键交换反应是一种有效的C-C键活化方式，能够快速构建骨架结构，具有100％的原子经济性。Murakami课题组通过Pd-催化的C-C和Si-Si/C-Si键之间的σ-键交换开创了（苯并）环丁酮的C-C键活化；赵东兵课题组报道了Pd-/Ni-催化的环丙烯酮与硅杂（苯并）环丁烷之间的分子间σ-键交换。然而，过渡金属催化的C-I和C-C键之间的σ-键交换至今尚未报道。作者设想环丁酮1中的C(sp2)-I和C(sp2)-C(sp3)键可以利用钯催化剂通过两次连续的氧化加成来裂解以形成Pd(IV)物质B（Scheme 1B），然后再通过C(sp2)-C(sp2)和C(sp3)-I键的连续还原消除得到含烷基碘的茚满酮2。另外，Murakami、Cramer、董广彬和陆平等人报道了前手性环丁酮的对映选择性去对称化。作者期望环丁酮1中的两个C(sp2)-C(sp3)键中的一个可以通过手性配体实现选择性裂解（step A to B），从而得到含季碳手性中心的茚满酮2。然而，从Pd(II)中心还原消除C(sp3)-X需要大位阻和富电子的膦配体（如QPhos或P(tBu)3）或过量配体（如DPPF或P(4-F-C6H4)3）。此外，在上述报道中对映选择性均不理想，表明开发手性催化体系很困难。因此，寻找能够促进C-C键活化和C(sp3)-X还原消除并同时获得高对映选择性的催化体系将是一项艰巨的挑战。
首先，作者选择3-(2-碘苯基)-3-甲基环丁酮1a作为模型底物来验证其假设的可行性，并利用Lautens课题组开发的催化体系得到预期产物2a（Scheme 2, QPhos），而童晓峰课题组使用的双齿配体如DPPF或缺电子膦配体对该反应无效。随后，作者对配体进行了广泛筛选，但结果均不理想。根据Houk的计算研究，作者认为更缺电子的配体可能有效，并发现TADDOL-衍生的亚磷酰胺有效，其中L2效果最佳，可以优异的产率（99%）和对映选择性（96:4，er）得到2a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者利用优化的反应条件研究了这种σ-键交换反应的底物范围和局限性（Scheme 3），并发现多种芳基碘化物适用于该转化。环丁酮的苯基部分可以耐受烷基、苯基、杂芳基和烷氧基等取代基，并且卤素原子F、Cl和Br在反应过程中均保持完整，为进一步衍生化提供了把手。在环丁酮R2位含有各种烷基、苯基也是耐受的，但取代基位阻大时产率较低。通常，对映体比例范围为93.5:6.5~>99:1。2n的绝对构型通过X-射线衍射分析确证。为了证明其实用性，作者进行了克级规模实验，并以优异的收率（96%）和对映选择性（96:4，er）得到2a，经重结晶后其对映体比率提高至>99:1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者用芳基溴代替芳基碘作为底物通过原位Br-I交换策略探索这种转化（Scheme 4）。在外源碘化物存在下，芳基溴化物3a反应得到烷基碘2a。通过广泛的条件筛选发现，KI是最佳碘源，L6和L7是最佳配体。接下来，作者考察了适用该Br-I交换策略的底物范围（Scheme 4），并发现各种芳基溴化物均可进行反应得到相应的产物，通常具有中等至良好的产率和对映选择性。然而，由于C(sp3)-Br还原消除的效率低，在无碘源存在下，未得到烷基溴化物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
烷基碘化物是通用的中间体，可以考用于下游衍生化。例如，2a通过分子内环丙烷化可以优异的收率得到手性环丙烷-稠合-茚满酮4（Scheme 5）。此外，在亲核试剂如苯硫酚或苯基硒化钠抑制分子内环丙烷化的情况下，2a可以发生分子间取代反应得到官能团化的茚满酮5和6而不发生外消旋化。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者提出了两种σ-键交换的可能反应途径（Scheme 6）。为了更好地揭示其机理，作者用简化的亚磷酰胺L作为模型配体进行了DFT计算。首先，Pd0催化剂和1a配位形成络合物CplxA，其经氧化加成产生低势垒（1.0 kcal/mol）的“T”形芳基钯(II)碘化物B，该步骤的释能为12.0 kcal/mol。随后，有两种可能的途径：（1）根据先前提出的环丁酮的开环/C-C键生成的亲核加成/β-C消除机理，羰基插入Pd-C(sp2)键产生烷氧基钯(II)碘化物C（path a）。计算表明，C的形成释能为12.0 kcal/mol，并且通过TSBC过渡态需要26.9 kcal/mol的高能垒，这归因于分子内四元环和两个五元环的环张力。络合物B需经构象扭转形成过渡态TSBC，从而导致高能垒。然后，经β-C消除产生烷基钯(II)碘化物E。（2）考虑到Murakami课题组提出的Pd催化下环己酮的C-C键活化的σ-键交换机理，作者认为另一种Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)催化循环也可能存在（path b）。络合物B与环丁酮中某一C(sp2)-C(sp3)键经TS(S)-BD过渡态（其自由能能垒12.8 kcal/mol低于TSBC过渡态能垒26.9 kcal/mol）进行二次氧化加成产生的Pd(IV)中间体D比C更稳定。然后，经C(sp2)-C(sp2)还原消除产生烷基钯(II)碘化物E。最终，E通过TS(S)-EP过渡态（19.1 kcal/mol）进行C(sp3)-I还原消除得到产物2a。总之，通过计算表明，反应倾向于通过含两个连续氧化加成和两个还原消除的催化循环进行，而非先前提出的亲核加成/β-C消除机理。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：杭州师范大学徐利文、徐征和曹建团队通过环丁酮的串联C-C键活化/烷基碘还原消除开发了一种钯催化的对映选择性σ-键交换方法，可以良好的收率和对映选择性得到含烷基碘和季碳手性中心的茚满酮。在KI存在下，芳基溴化物也可以进行该转化。此外，作者通过密度泛函理论（DFT）计算揭示了该反应的催化循环途径，即由两个连续的氧化加成和两个涉及Pd(IV)物种的还原消除组成。
撰稿人：爽爽的朝阳
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