First-in-class！衣壳蛋白抑制剂的诞生，有望终结艾滋病全球流行

Original 广州萃英化学化学加 2023-12-22

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据悉，就在上月28日美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）官方宣布，已经完成向美国FDA递交长效HIV-1衣壳抑制剂Lenacapavir（GS-6207）的新药申请(NDA)^【1】，用于治疗接受过多次治疗且对多种药物产生耐药性的人类免疫缺陷病毒HIV-1感染者。

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吉利德科学公司还计划在未来几个月内向欧洲药品管理局（EMA）和其他全球监管机构提交Lenacapavir的上市申请。如果能够获得批准，Lenacapavir将成为首款获批的衣壳抑制剂，也将成为首款每隔6个月给药的HIV-1治疗方案选择。目前，Lenacapavir的安全性、有效性、给药方案正在多项临床试验中进行评估。

Lenacapavir （GS-6207）^[^2]是由美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）开发的一款在研的首创、新型、选择性 HIV-1衣壳功能抑制剂，经单次皮下注射给药后可迅速降低病毒载量。GS-6207对HIV野生型病毒体和高度耐药突变体都具有极强的抗病毒活性。目前它正被开发作为一种长效方案的组成部分，联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗 HIV-1感染。Lenacapavir作为潜在的“first-in-class”长效HIV-1衣壳抑制剂，它具有与已有抗病毒疗法不同的作用方式，可以在HIV-1生命周期的多个阶段起作用。（3万家化工医药企业都在使用化学加查百科、推产品、发求购、招人才、找技术…）

Lenacapavir （GS-6207）化学结构

GS-6207分子量高达968.28，分子内含有10个氟原子，估计这会是近年来上市的小分子药物中含氟原子最多的分子，没有之一（2006年底美国辉瑞公司折戟沉沙的III期临床降胆固醇药物Torcetrapib含有9个氟原子）。初步推测GS-6207低的人肝清除率（仅0.01L/hr/Kg）是维持该药物具有超长半衰期的关键所在。除去本身带有3个手性中心外，GS-6207还有一对位阻异构体，在溶液状态下它们能够共存，异构体A：异构体B比列大概在1:5~1:8(取决于温度与PH值)。两个位阻异构体可以通过柱色谱分离，但在溶液中二者又会互变达到平衡（37℃下t_1/2为1~2小时，旋转能垒为24kcal/mol）^【^3】。这无疑给工艺及制剂开发过程难度带来了极大挑战。

GS-6207也因此复杂结构及独特作用机质被Drughunter网站评选为2020年度明星分子^【⁴^】。其背后的药化设计与优化过程绝对堪称典范，值得同行仔细研究。

HIV Capsid艾滋病病毒衣壳（一种包围并保护病毒遗传物质和必需酶的蛋白质）是治疗艾滋病及对抗HIV耐药的潜力靶点。其实针对该靶点，吉利德早已在2006年介入布局并开展系统研究^【⁵^】，其药化研究人员的研究初衷是通过合成、筛选等手段寻找出合适的小分子化合物来阻碍HIV衣壳的形成或摧毁衣壳从而达到削弱甚至杀死HIV病毒的目的。在众多研究者的不懈努力与密切合作下，吉利德公司终于在4000多个分子中找到Lenacapavir（GS-6207）并于2018年11月起开展临床研究。2019年 5月美国 FDA就授予了Lenacapavir突破性药物资格（Breakthrough Therapy Designation），联合其他抗逆转录病毒药物，用于既往已接受过多种疗法的耐多药 HIV-1感染者。

吉利德科学高级副总裁兼病毒学治疗负责人Diana Brainard医学博士去年就曾表示：“在既往已接受过多种疗法的耐多药 HIV感染者中，对解决复杂需求的治疗选择仍存在着显著未满足的医疗需求。” Lenacapavir作为新型衣壳抑制剂，只需每半年进行一次皮下注射，其简单方便的给药方式无疑是 HIV治疗领域的潜在重大进展。本次Lenacapavir的NDA得到了2/3期CAPELLA试验（NCT04150068）^【⁶^】数据的支持。该试验评估了每6个月一次皮下注射Lenacapavir与优化的抗逆转录病毒背景方案联合用药的安全性和有效性。每6个月皮下注射一次Lenacapavir，在26周内维持了较高的病毒抑制率。这种少见的皮下给药方式加上其高安全性和稳定性以及长期有效的药代动力学作用，使GS-6207成为简化预防高危人群感染艾滋病的强有力候选药物，并有望被优化成为终结艾滋病全球流行的变革性手段之一。

另外吉利德科学公司还宣布，计划评估Lenacapavir作为一种每半年一次的注射制剂用于HIV暴露前预防（PrEP），预计将在2021年启动相关PrEP研究。

早在今年3月，吉利德科学公司和默克公司已达成协议，将Lenacapavir与默克公司正在研究的核苷类逆转录酶转位抑制剂（NRTTI）islatravir进行联用，共同开发和商业化一款HIV长效组合疗法。这两种药物的半衰期都很长，并且在临床研究中证明了低剂量下的活性，这将有助于开发具有长效的研究性联合方案。

Islatravir化学结构

参考文献：

1.吉利德官网消息 https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/6/gilead-submits-new-drug-application-to-us-food-and-drug-administration-for-lenacapavir-an-investigational-longacting-capsid-inhibitor-for-the-tre

2.Link, J.O., Rhee, M.S., Tse, W.C. et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature 584, 614–618 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1

3.WO2019/035973

4.Small Molecule of the Year – 2020. Retrieved March 28,2021, from https://drughunter.com/2020smotygs/

5.人类免疫缺陷病毒（HIV）衣壳蛋白之漫漫征程化学加网 2017-08-04

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04150068

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