芳环开环！北大焦宁研究团队Nature
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导读
7月19日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁研究团队在《自然》（Nature）在线发表了题为《芳环断裂制备烯基腈》的最新研究论文，报道了关于芳环选择性催化断裂转化的突破性研究成果。
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通过仿生设计，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁研究团队提出级联活化的策略，首次解决了惰性芳香化合物选择性催化开环转化的重大科学难题，开发出了一种新型催化惰性碳碳键活化模式，实现了苯胺等多种简单易得的芳烃衍生物到烯基腈的转化，取得了该领域的突破性进展，或为推动煤炭液化、生物质转化、石油裂解等提供新思路。
碳碳键是构筑大部分有机分子骨架的最基本结构，其选择性断裂反应可以实现对有机分子骨架的直接修饰改造，也被认为是新一代物质转化的途径。但是，由于键能高、活性低、选择性难以控制等挑战性，碳碳键的断裂转化是化学领域公认的难题之一。自1825年法拉第发现苯以来，芳环由于其共轭、稳定的环状结构，如何通过催化实现芳环选择性的开环断裂转化更是鲜有文献报道。
芳环作为有机分子最基本的结构之一，广泛存在于药物分子，功能材料和化工原料中。在工业生产过程中，石油芳烃裂解和燃煤芳烃液化所依赖的氢化裂解技术通常依赖极高的反应温度，而芳烃的还原断裂产物选择性差，很大程度上限制了此反应的应用。尽管自然界通过复杂的酶催化的过程，能够实现芳环的氧化开环代谢，但相关催化过程很难在化学合成中完成（图1）。
图1. 芳环选择性催化开环转化的挑战
焦宁研究团队巧妙设计了铜催化的级联活化策略，通过产生高活性的双氮宾中间体，首次完成了对一系列芳烃衍生物的高选择性开环断裂转化，实现了对高附加值烯基腈类化合物的高效合成，再经过进一步反应，就可以得到用来制备尼龙66的己二腈等原料。该研究不仅实现了温和条件下芳环选择性断裂开环转化，也为惰性碳碳键的活化提供了新的思路。
据了解，这类新反应的高效实现，有望为来自原油和煤炭的简单芳烃的高值转化提供新的途径，也会为生物质的降解利用、为功能材料分子及药物活性分子的修饰提供新方法（图2）。
图2. 芳烃衍生物的级联活化催化开环断裂及转化应用
据悉，本文第一通讯单位为北京大学。北京大学药学院焦宁课题组17级博士生邱旭、16级联合培养博士生吴昊、南开大学18级硕士生桑岳迁为本文共同第一作者，加州大学洛杉矶分校理论计算化学家K. Houk与焦宁为该工作的共同通讯作者。
焦宁研究团队合影
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03801-y
《Science》发表焦宁研究团队氮化反应新突破
2019年12月，焦宁研究团队曾在《Science》在线发表研究论文，报道硝基甲烷作为氮供体的施密特（Schmidt）类型反应。该研究首次利用常用溶剂硝基甲烷，以“级联活化策略”对其进行活化，在重要化合物酰胺及腈的合成领域取得了突破性进展。
在合成化学领域，许多经典的化学反应被冠以人名，以表彰和纪念发现该反应和研究该反应的化学家们。发现于1923年的施密特反应（Schmidt Reaction），利用叠氮酸或叠氮化物和醛、酮反应，被广泛用作酰胺和腈高效合成的方法（图一）。尽管施密特反应被广泛应用于天然产物及药物合成中，但是，这一反应依赖于具有潜在爆炸性和高毒性的叠氮化物的使用，这严重制约了该方法在更多药物、精细化工品和材料合成中的应用和发展。因此，如何发展温和、廉价、高效的含氮试剂，从而解决施密特反应中叠氮试剂的弊端，这已经成为困扰合成化学家多年的难题。
图一. 利用醛、酮合成腈、酰胺的施密特反应
焦宁教授研究团队独辟蹊径，首次利用硝基甲烷作为简单易得、安全稳定的氮源，完成了上述施密特反应中叠氮试剂的替代，实现了高附加值酰胺及腈类化合物的高效合成，该成果以Research Report的形式，在线发表在国际权威期刊《Science》上，题为“硝基甲烷作为氮供体的施密特（Schmidt）类型反应制备酰胺和腈（Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles）”。该研究不仅使得施密特反应摆脱了对叠氮试剂的依赖，解决了酰胺合成中存在的挑战问题，而且对硝基化合物的新应用提供了新的思路，并有望为进一步新反应的发现提供新的策略。
硝基甲烷是合成化学中的一种普通的溶剂分子，研究提出了级联活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS）（图二），巧妙设计了硝基甲烷经过三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的级联活化体系，从而开拓了硝基甲烷小分子的新应用，改变了其传统的反应性，使得其能够作为一种新颖、稳定的氮源用于酰胺及腈类化合物的合成，从而开发了廉价、温和、高效的氮原子引入绿色新方法。
图二. 级联活化策略改变硝基甲烷传统性质，开拓新功能
该研究还进一步将施密特反应的底物范围从传统的醛、酮拓展到炔烃、芳烃等来源丰富的化合物原料（图三），为碳氢化合物的氮原子引入提供了新的思路，实现了一些来源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接转化。
图三. 利用硝基甲烷为氮源的酰胺、腈制备新方法
特别是，简单的环己酮原料经过该方法就可以被高效的转化为制备尼龙6的单体己内酰胺，从而为该重要的工业化工品的制备提供了新的合成路径。同时，新方法在药物活性分子的合成和结构修饰中展示出了良好的应用前景。在硝基甲烷小分子活化的基础上，该研究所发展的“级联活化策略”有望为更多有机小分子活化、以及新反应的发现提供新的思路。
作者简介
焦宁，北京大学药学院教授、博士生导师、天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任、长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家万人计划科技创新领军人才、百千万人才工程国家级人选。研究方向与兴趣包括绿色合成化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现等，在1）氧化反应；2）氮化反应；3）卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果，提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念，利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈，解决了一些卤化试剂活化的关键问题。通过所发展的温和、绿色的氧化、氮化、卤化新反应完成药物活性中间体的高效合成及结构修饰改造，所发现的关于用于光动力治疗的光敏剂、以及糖尿病性脂肪肝的候选药物临床前研究进展顺利。以通讯作者在Science，Nat. Chem.，Nat. Catal.，等期刊发表论文170余篇，他引1.3万余次，授权专利10余项，受邀作大会及邀请报告90余次。先后获北京市自然科学一等奖（第一完成人）、中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖、Roche Chinese Young Investigator Award、中国均相催化青年奖、中国药学会青年药物化学奖、中国化学会青年化学奖等多项资助和奖励。目前担任Chem. Sci.副主编、以及Chin. J. Chem.、中国药学等多个杂志编委。
来源：化学加综合整理自北京大学药学院
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