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《柳叶刀》:让潜伏病毒现形!治愈艾滋病,这项试验能否带来希望?

医学新视点 医学新视点 2021-08-21

随着新型抗艾药物不断涌现,以及鸡尾酒疗法的广泛应用,规范诊疗下,艾滋病已经成为了一种可控的慢性疾病。其中,抗逆转录病毒疗法(ART)扮演了重要的角色,能够有效降低患者体内的艾滋病毒(HIV)载量,甚至降低到无法检测到水平。

然而,ART目前仍然无法治愈HIV感染。“踢杀”(kick and kill)疗法是科学家们正在探索的一种潜在治愈策略。近日,探索ART联合“踢杀”疗法效果的首个随机试验结果在《柳叶刀》发表,为治愈HIV感染拨开了又一层迷雾。

《英国医学杂志》(BMJ)对顶级医学期刊新发表研究的每周评论中,伦敦帝国理工学院临床研究员Alex Nowbar女士指出,这项试验具有“里程碑意义”

截图来源:Lancet


什么是“踢杀”疗法?这要从抗逆转录病毒疗法(ART)无法治愈HIV感染的主要原因谈起。

在HIV感染患者体内的一些细胞中,长期持续存在“潜伏”的HIV,这些病毒不表达病毒蛋白,被其感染的细胞因而无法被免疫系统识别。但一旦停药,病毒便会再次大量复制。

“踢杀”(kick and kill)疗法正是为了彻底清除这些潜伏病毒:先“踢出”这些病毒——诱导潜伏的HIV进行转录复制、表达蛋白(抗原),使其能够被免疫系统识别;然后一举将这些病毒“杀伤”——通过药物增强T细胞活性,识别并杀死这些储存有潜伏病毒的细胞。

此次发表的是一项名为“RIVER”的2期、开放标签、随机对照试验。试验在英国6家临床中心开展,纳入了60名患者,这些患者在过去6个月内被诊断为HIV阳性,且确诊后1个月内启动了ART治疗。患者1:1随机分组,仅接受ART治疗,或ART联用“踢杀”疗法。“踢出”剂是可以促使病毒转录的伏立诺他(vorinostat),“杀伤”剂是T细胞诱导疫苗,疫苗病毒载体是编码HIV序列但无法复制的病毒,从而可增加T细胞对HIV的针对性杀伤力。

HIV(黄色颗粒)感染表达CD4的免疫T细胞(图片来源:NIH)

所有60名受试者都完成了研究和随访。研究人员测量了他们在治疗第16和18周后外周血CD4+ T细胞中分离出的HIV DNA总量,也就是大致测算“潜伏病毒的储存量”来评估疗效。HIV在CD4细胞中进行复制并进而破坏该细胞,此前研究也已表明,在HIV感染后不久,CD4+ T细胞中就会持续储存潜伏病毒。

总的来说,在两次检测中,ART联用“踢杀”疗法组和对照组的病毒DNA水平都没有统计学上的显著差别。虽然这有些令人遗憾,但研究人员确实观察到,“踢出”和 “杀伤”这两步的药物治疗后,患者体内有了一定变化。比如,接种疫苗后,患者的特异性T细胞反应增加;伏立诺他治疗的2小时内,组蛋白乙酰化也增加了,这提示病毒被激活。同时,试验也支持了“踢杀”疗法的安全性,两组都没有出现严重不良反应。

▲治疗第9周和第12周时,ART+“踢杀”疗法组的患者,体内HIV特异性的T细胞占比显著更高(图片来源:参考资料[1])

那么,为何没有达到的预期整体疗效?作者和一些专家评论都做出了谨慎解读,认为这未必意味着“踢杀”原理是错的,反而带来了新的启发和探索方向。

在《柳叶刀》同期刊发的评论中,墨尔本大学(The University of Melbourne)感染与免疫研究所主任Sharon Lewin教授指出了影响疗效的几点潜在原因:

首先,判断HIV存在情况,具有临床意义的唯一指标是ART停药后的反弹时间,而这项试验并未衡量这一点。试验中疗效的主要评估指标是HIV DNA总量,但其与ART停药后病毒反弹的关联,在不同研究中并不是特别一致。

其次,试验中没有观察到相关HIV RNA的明显增加,承担“踢出”角色的药物伏立诺他可能没有发挥足够的作用。一方面,试验中在应用“踢杀”疗法的同时,ART并未停药,这可能影响了对“踢杀”疗法的评估;另一方面,也可能是因为试验中的用药剂量低于既往研究,或患者选择就不合适——关于这点,Alex Nowbar女士也在BMJ评论中指出,这些都是新确诊患者,相较于长期感染者,对疗法的敏感性可能不同。

此外,试验启动于数年前,而随着科学发展,如今我们有了更多新武器可以用于“踢杀”疗法试验中用的伏立诺他是一款“老药”,十年前就尝试用于抗艾治疗的临床试验,近年来已有多款潜在效力更有优势的“潜伏病毒逆转剂”。同时,现在已有指南共识支持谨慎停药,以探索不同的用药方案。

图片来源:Pixabay

总的来说,作者团队和评论专家都指出,仍然有必要继续探索“踢杀”疗法治愈艾滋病的潜力,或调整用药选择,或调整用药方案等等……

除此之外,正在探索的治愈策略还包括免疫疗法、有助于抗HIV的CCR5基因编辑等。我们期待随着科学发展,人类在抗击艾滋病的征程中能早日实现治愈目标。


参考资料(可上下滑动查看)

[1] Sarah Fidler, et al., (2020). Antiretroviral therapy alone versus antiretroviral therapy with a kick and kill approach, on measures of the HIV reservoir in participants with recent HIV infection (the RIVER trial): a phase 2, randomised trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32990-3

[2] Sharon R Lewin, et al., (2020). Kick and kill for HIV latency. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30264-6

[3] Alex Nowbar’s journal reviews—28 February 2020. Retrieved March 2, 2020, from https://blogs.bmj.com/bmj/2020/02/28/alex-nowbars-journal-reviews-28-february-2020/

[4] HIV Replication Cycle. Retrieved March 2, 2020, from https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hiv-replication-cycle


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


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