Nature | 机体衰老程度几何——从血液中窥见答案

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随着人们年龄的增长，他们的细胞会经历一系列的生化变化，随之而来的是器官的损伤，最终导致死亡。过去针对小鼠衰老过程中分子变化的综合研究已经确定了许多分子衰老的轨迹，并会发现特定器官的衰老与疾病易感性增加之间的相关性^1,2，然而，这些信息在人类器官中仍然处于缺失状态。

对于人类而言，目前衡量人类在分子水平衰老的方法大多只提供了全身衰老这一单一的衡量标准^3,4，然而人类的衰老是一个复杂的过程，单一的指标难以对这一现象进行解释。2023年12月6日，来自斯坦福大学的Tony Wyss-Coray在Nature上在线发表了一篇题为Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease的科研论文。该工作对人体血浆中来自特定器官的蛋白水平进行分析，结合机器学习模型，在涵盖5,676名受试者的5个独立的研究队列中，对人体内11个主要器官的衰老情况进行分析。研究发现在近20%的受试者中，会出现单个器官衰老速率较快的现象，而1.7%的受试者存在多个器官衰老较快的现象，特定器官衰老速率的增加会导致该器官疾病发生的风险增加，同时增加个体的死亡风险。

利用GTEx (Genotype-Tissue Expression) 项目中人类器官总体RNA-seq数据，研究者对器官特异性的血浆蛋白组图谱进行了绘制，基于Human ProteinAtlas给出的定义，当一个基因在某个器官中的表达量是其他器官的4倍及以上时，该基因被认为在该器官中富集。对5个队列中的5,676名受试者，研究者采用SomaScan 【利用SOMAmers (slow off-rate modified DNA aptamers） 特异性结合靶蛋白，从而对血浆中低丰度的蛋白进行检测】 ，对受试者血浆中4,979种蛋白的水平进行测定 (QC后剩余4,778种)，并利用前述血浆蛋白组图谱对这些蛋白进行注释，进而鉴定出了其中893种 (QC后剩余856种) 具有器官富集特性的蛋白，其中以来自大脑的居多 (图1)。

图1. 本研究设计思路

包括本文研究团队在内的多个团队证实，血浆中的蛋白可以用于机器学习模型的训练，从而对队列中个体的年龄进行估计。对于个体而言，其与同龄人之间由分子特征反映的年龄之间的差值被定义为“年龄差 (age gap)”，该指标与死亡风险以及其他年龄相关表型之间存在明显的相关性。利用前述得到的蛋白及其注释作为输入，研究者对11个主要器官进行了LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) 衰老模型集成训练，同时输入3,907个非器官特异性的血浆蛋白，以训练表征个体整体衰老水平的模型。模型训练的参数来源于Knight-ADRC队列中的1,398名健康受试者 (27-104岁，平均75岁)，随后，该模型在另外的4个队列以及Knight-ADRC队列的痴呆症患者中进行了测试 (图1)。

在所有队列中，即使个体的“年龄差”相同，器官衰老的特征也存在差异。此外，虽然器官衰老存在相关性，但某个器官“年龄差”的绝大对数变化并不能为其他器官所解释。一些个体存在一个或多个器官的极度衰老现象，进一步分析发现，约18.4的个体出现器官特异性的极度衰老现象时，主要受一个衰老器官的影响，只有约1.7%的个体会表现出多个器官的极度衰老 (图2)。

图2. 存在极度衰老情况的器官

为了评估器官年龄与个体整体水平衰老之间的关系，研究者对2个队列中器官极度衰老表型与9种年龄相关的疾病状态之间的相关性进行了分析。分析发现，器官极度衰老表型与由该器官功能异常所导致的疾病之间存在较高的相关性，如肾脏的极度衰老表型与代谢性疾病之间存在显著相关性 (图3)。此外，心脏病和阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 等疾病，几乎与所有器官的衰老均存在相关性。以肾脏为例，肾脏衰老蛋白在肾脏细胞类型中高度表达，在该模型中，肾素 (REN)、Klotho (KL)、尿酸酶 (UMOD) 和肾脏相关抗原 (KAAG1) 等多种蛋白均可作为肾脏衰老蛋白存在 (图3)。

图3. 与肾脏衰老相关的蛋白

数据分析还提示器官“年龄差”与全因死亡率之间存在明显的相关性。此外，针对器官“年龄差”与43个临床生化指标以及细胞数目指标之间的关系进行分析，发现其中存在诸多相关性，如肝脏“年龄差”与血液AST:ALT (肝脏健康与功能的标志) 存在正相关，且随年龄变化；肾脏“年龄差”与肌酐 (肾脏功能的标志) 之间存在相关性等 (图4)。

图4. 器官“年龄差”与血液生化指标之间的关系

年龄是神经退行性疾病最大的风险因素，为了更好的了解分子水平的衰老对疾病发生的影响，研究者开发了一套FIBA (feature importance for biological aging) 算法，利用特征置换来生成特定年龄相关特征的蛋白重要性评分 (图5)。在Knight-ADRC队列中，以全球临床痴呆评分 (global clinical dementia rating, CDRGLOB) 为特征时，可以发现一些蛋白可以增加模型对年龄预测的准确性，此外，还可发现一些蛋白会增加“年龄差”与痴呆严重程度之间的关联性 (FIBA+)。基于这些信息训练得到的第二代脑衰老模型 (认知脑衰老模型，只使用CDRGLOB FIBA+脑特异性蛋白)，可发现“年龄差”与AD的关联性明显增加。进一步分析发现，认知脑模型的“年龄差”在很大程度上独立于其他的生物标志物。

图5. 利用FIBA算法对CDRGLOB与年龄的相关性进行分析

FIBA优化框架能否应用于其他器官的衰老模型，从而进一步了解其他器官的衰老对大脑衰老表型产生的影响呢？通过将CDRGLOB FIBA应用于Knight-ADRC队列中的所有衰老模型，可以发现CognitionArtery、CognitionBrain、CognitionOrganismal和CognitionPancreas几个衰老模型的“年龄差”均与AD相关，且与认知功能下降显著相关。CognitionOrganismal与CognitionArtery的“年龄差”与患者从认知正常到轻度认知障碍 (mild cognitive impairement, MCI) 的转变显著相关，而CognitiveBrain仅达到接近显著的程度 (图6)。

图6. 其他器官衰老与认知下降之间的评估

为了进一步了解早期认知下降所涉及的生物学过程和参与的蛋白，研究者绘制了所有模式蛋白的衰老轨迹，发现CognitionOrganismal和CognitionArtery的蛋白变化比CognitionBrain和CognitionPancreas的蛋白变化来得更早且更迅速，最早的变化发生在CognitionOrganismal的蛋白簇中  (包括PTN、TAGLN、WISP2、CDCP1、CHRDL1等) (图7f)，而这些基因在大脑和动脉中高度表达，这种早期变化特征特可能代表大脑血管细胞完整性的退行性变和神经保护功能随年龄增长的逐渐丧失 (图7h)。

图7. 人脑血管细胞年龄相关的降解可能与认知下降相关

本文通过对血液中的蛋白水平进行检测，并进而对人体内11个器官的衰老水平进行表征，发现器官衰老的速度存在异质性：个体身上的某个器官可能经历着比其他器官更快的衰老速度，而同一器官在同年龄的不同个体中衰老速度也存在差异，进一步分析发现，这些超龄器官与更高的疾病患病率存在显著的相关性，而某个器官的异常老化与更高的早逝风险挂钩。本文作者表示，与器官年龄相关的蛋白质检测可以帮助研究者开发新的方法，以治疗与年龄相关的疾病，同时可以辅助指定个性化的诊疗方案。

供稿 | 王彤彤

审稿 | 丛野

责编 | 囡囡

排版 | 可洲

微信号：FRCBS-THU

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原文链接

参考文献

参考文献

1.Schaum, N. et al. Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature 583, 596–602 (2020).

2.Almanzar, N. et al. A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse. Nature 583, 590–595 (2020).

3.Rutledge, J., Oh, H. & Wyss-Coray, T. Measuring biological age using omics data. Nat. Rev. Genet. 23, 715–727 (2022).

4.Hannum, G. et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol. Cell 49, 359–367 (2013).

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