慢加急性肝衰竭的重症监护管理

急性-慢性肝衰竭的重症监护管理

       传统上，肝硬化的病程以代偿期和失代偿期为特征，分别以没有或出现腹水、肝性脑病（HE）、消化道门脉高压出血或黄疸等并发症为依据。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指肝硬化患者中的一个亚群，他们可能患有代偿性或失代偿性肝硬化，由于已确定或未确定的急性诱发事件，在急性失代偿（AD）后可迅速发展为器官衰竭（OFs），短期死亡率很高。本文将深入介绍目前对 ACLF 的认识，重点是重症监护管理。

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       目前已提出超过 13 种不同的 ACLF 定义，主要基于个人经验或共识。目前有四种广泛使用的 ACLF 定义。本文主要基于欧洲肝脏研究协会-慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）提出的定义，该联盟将 ACLF 定义为 "以肝硬化 AD、OF 和短期高死亡率为特征的综合征"。AD的定义是出现腹水、门脉高压、消化道出血和/或细菌感染。既往有或没有 AD 病史的患者都可能出现 ACLF。OF（肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环）由最初的 CLIF-SOFA 评分（适用于肝病患者的序贯器官衰竭评估量表）或其简化版 CLIF-C OF 评分来定义（图 1）。短期高死亡率（即 28 天内死亡率≥15%）的定义源自普通人群中与严重脓毒症相关的死亡率。

      CANONIC 研究是一项前瞻性研究，专门用于制定 ACLF 的诊断标准，该研究中的患者死亡率与 OF 的存在和数量有关。此外，肾功能障碍（血清肌酐为 1.5-1.9 mg/dL）和/或脑功能障碍（1-2 级 HE）与单个 OF 相关时，可预测 28 天的死亡风险。根据是否存在 OF、肾功能和/或脑部功能障碍以及短期死亡率，ACLF 被定义为三个类别（图 1 和表 1）。相反，无 ACLF 的 AD 患者可能会出现以下三种不同的轨迹 (a) 稳定型失代偿性肝硬化（DC）亚型（90 天内未再入院）；(b) 不稳定型 DC 亚型（90 天内再入院次数≥1 次，与 ACLF 无关）；(c) ACLF 前亚型（90 天随访期内出现 ACLF）。

      在 ACLF 的不同器官和系统衰竭中，最常受影响的器官或系统是肾脏（56% 的患者），其次是肝脏（44% 的患者）、凝血系统（28% 的患者）、大脑（24% 的患者）、循环系统（17% 的患者）和肺部（9% 的患者）。肾功能衰竭是 ACLF 1 级最常见的 OF。肝功能衰竭是 ACLF 2 级最常见的 OF。在 ACLF 3 级中，所有 OF 的发病率都很高。

     根据 EASL-CLIF 联合会的定义，ACLF 患者的 28 天死亡率介于 20% 和 75% 之间，与 OF 的数量密切相关（表 1）。

      ACLF 的病程呈动态变化，并有可能逆转。事实上，在 CANONIC 研究中，50% 的患者病情得到改善或缓解，约三分之一的患者病情稳定，而 20% 的患者病情恶化。不难看出，其发展轨迹主要与最初的 ACLF 状态有关，最初为 ACLF-1 的患者病情缓解率较高。值得强调的是，大多数 ACLF 1-2 并非在重症监护室（ICU）。据报道，无论初始 ACLF 分级如何，28 天无移植死亡率分别为：ACLF 缓解者 6%、最终 ACLF-1 者 18%、最终 ACLF-2 者 42%、最终 ACLF-3 者 92%。

       大多数患者（81%）的临床轨迹可在第 3-7 天预测出来。无 ACLF 患者（89.6%）和 ACLF-1 患者（78.7%）在 3-7 天内的估计存活率较高，而 ACLF-2 患者（42.9%）和 ACLF-3 患者（12.8%）在 3-7 天内的估计存活率较低。综上所述，这些数据表明 ACLF 具有可逆性的潜力，而且 ACLF 等级的增加可能与肝脏再生能力有限有关，从而导致持续的肝外 OFs。

      目前有多种预后工具可用于支持临床实践。CLIF-C ACLF评分可对重症监护环境中的患者进行动态风险分层，并被证明有助于考虑和确定肝移植（LT）患者的名单、早期出院或在没有肝移植的情况下确定重症监护室正在进行的支持性治疗是否无效。与CLIFC ACLF评分相比，终末期肝病模型（MELD）评分低估了患者20%-30%的死亡风险，这表明使用MELD评分进行LT器官分配对ACLF患者非常不利。ACLF 分级系统和 CLIF-C ACLF 评分可为 ACLF 患者的合理治疗提供逐步算法。APASL ACLF 研究联合会（AARC）的评分基于 APASL 对 ACLF 的定义，可能会低估这种疾病的诊断率。北美终末期肝病研究联合会（NACSELD）的评分包括代表晚期循环、肾、脑和呼吸衰竭的标准。该评分可用于考虑积极重症监护的无效性。中国重症乙型肝炎研究组（COSSH）的 ACLF 评分包括与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的 ACLF 患者死亡的特定风险因素，其应用不应扩展到非 HBV 患者。这些评分的 c 统计量都没有达到≥ 0.8（而这表明这是一个极佳的预后模型）。因此，只能认为所有模型都对临床有用，但还需要使用客观、可验证和连续的变量对其进行进一步建模和完善。

        免疫缺陷和全身性炎症是肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）的两个关键组成部分，它们都存在于 ACLF 患者中。免疫缺陷影响先天性免疫反应和获得性免疫反应，导致感染风险增加。全身性炎症被认为是 ACLF 单个或多个 OFs 的主要驱动因素，它有两种不同的机制：免疫病理，即对组织的直接损伤；免疫代谢，即能量失衡。全身性炎症的一个关键因素是肠道-肝脏轴受到破坏，表现为菌群失调、肠道屏障受损和细菌转运增加等综合因素。全身性炎症与器官特异性机制（如门静脉高压症（PH）、有效动脉血容量和高氨血症）一起作用，通过大量释放细胞因子、激活免疫原性细胞死亡形式、加重氧化应激、更多地招募和激活免疫效应细胞而发挥作用，这与严重脓毒症的情况类似。

       细菌感染（BIs）是导致肝硬化患者出现急性肝损伤的常见原因，在 ACLF 患者中作为诱发因素的比例过高。在 CANONIC 研究中，三分之一的病例由细菌感染引发 ACLF；而在 NACSELD 研究中，这一比例较低（17-24%）。对来自全球 6 个地区的 1175 例 DC 患者和入院时感染 BIs或院内感染的患者进行的分析表明，与 BIs 相关的 ACLF 总发生率为 48%。自发性细菌性腹膜炎（SBP）和肺炎更常引发 ACLF。值得注意的是，在随后发展为 ACLF 的患者中，BIs更常见于院内感染。BIs 不仅是 ACLF 的常见诱因，也是一种极为常见的并发症。大约一半的非感染性 ACLF 患者在确诊后 4 周内会出现 BIs。

      耐多药（MDR）细菌引起的生物感染更经常与 ACLF 的发展相关。耐多药生物（MDROs）在不同国家、不同中心以及不同时期的流行率差异很大。在重症监护室、非医院感染病例和近期住院（<3 个月）的患者中更常分离到 MDRO。与易感菌株引起的感染相比，MDRO 引起的 BIs 与较低的治愈率、较高的脓毒性休克和 ACLF 发病率以及较高的短期死亡率相关，尤其是在使用不适当的经验性抗生素策略治疗的情况下。MDRO引起的肠道定植是重症监护病房肝硬化患者的一个相关问题，短期内有可能引发脓毒症。及时诊断和治疗感染至关重要。

      侵袭性真菌感染（IFIs），最常见的是侵袭性念珠菌病（70%-90%）和曲霉菌病（10%-20%），可并发 ACLF 病程（肝硬化患者中 3%-7% 的培养阳性感染），并导致 28 天内的高死亡率（>45%）。

       质子泵抑制剂 (PPI) 与 BI（即 SBP）风险较高和 SBP 患者的短期不良预后有关，尤其是那些每日服用大剂量的患者、高血压和急性肾损伤 (AKI) 患者。

       肝脏在新陈代谢平衡中起着核心作用，受胰腺、甲状腺和肾上腺分泌的激素调节。因此，ACLF 可能会导致多种代谢和内分泌紊乱，使临床病程复杂化。

血糖控制

       肝硬化患者通常会出现胰岛素抵抗。发生 ACLF 的患者可能会出现高血糖，这可能会对病程产生不利影响。与急性肝衰竭（ALF）不同的是，低血糖症并不常见，这可能是由于同时存在高胰高血糖素血症。因此，尽管目前还没有研究探讨 ACLF 患者血糖水平的最佳目标，但将血糖控制在 110-180 毫克/分升是最重要的。没有证据表明血糖控制得非常严格（80-109 毫克/分升）会增加低血糖的风险。

营养

       患有 PH 的 ACLF 患者由于肌肉疏松和体质虚弱，发病和死亡的风险可能会增加。肝硬化典型的加速饥饿因 PH 而加重，导致肠道蠕动受损、腹水、营养吸收减少、蛋白丢失性肠病、不适当的饮食蛋白限制、住院、高血压和消化道出血。在可能的情况下，建议对这些患者使用间接热量计直接测量静息能量消耗。由于缺乏 ACLF 的可靠数据，建议遵循肝硬化重症患者的营养支持指南

       应尽早进行口服喂养或肠内营养，但对于吸入风险较高的患者（如 III/IV 级食道静脉曲张患者）或微量吸入患者（如 II 级食道静脉曲张患者）应谨慎。对于食道静脉曲张（未出血）患者，插入鼻胃管进行肠道喂养并非禁忌，而且出血风险较低。而在急性消化道出血后，建议暂停肠内营养 48-72 小时。

      对于无法通过口服满足营养需求的患者或气道未受保护的患者，如 3-4 级肝硬化患者，必须引入肠外营养。值得注意的是，与早期开始肠外营养相比，无肝硬化的患者在入住 ICU 后较晚开始肠外营养与更快的恢复和更少的并发症有关。口服支链氨基酸（BCAA）对非重症肝硬化患者的肝损伤有好处，但对死亡率、生活质量或营养参数没有影响。它们在 ACLF 中的作用尚不明确。营养支持的目标是每天每公斤体重提供 20-30 千卡热量，并随着病程从急性期到恢复期而增加，每天每公斤理想体重提供 1.2-1.5 克蛋白质。使用根据腹水情况校正后的实际体重被认为是安全的。

    重症肝硬化患者在止血功能缺陷和过度凝血（即止血功能再平衡）之间存在脆弱的连续性再平衡。这些患者的原发性止血、继发性止血和纤溶功能受损，循环中的促凝因子和抗凝因子水平降低，导致出血和血栓并发症的风险净增加。目前还没有随机对照试验（RCT）来研究纠正 ACLF 患者止血的治疗干预措施。

      AD患者的凝血酶生成（TG）异常旺盛，而ACLF患者的TG可能与健康对照组相似，这可能因同时发生的纤溶动态变化而变得复杂。与 AD 患者相比，患有脓毒症和/或任何 OF 的 ACLF 患者的血凝块溶解时间更长，这可能是可导致 OF 恶化的组织内微血栓形成的运作机制。

     ACLF 重症患者的出血大多源于门静脉高压，治疗目标应该是降低门静脉压力，而不是纠正凝血参数。传统的凝血测试（凝血酶原时间、PT、INR 和活化部分凝血活酶时间 aPTT）不能准确反映 ACLF 患者的止血状态，也与接受侵入性手术的肝硬化患者术后出血无关。

      血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力仪（ROTEM）等粘弹性测试是一种床旁测试，能比其他凝血参数更好地估计止血平衡。它们对促凝血剂和抗凝血剂水平的下降以及与血小板和其他血细胞的相互作用都很敏感，但对冯-威廉因子（VWF）和蛋白 C 系统（需要血栓调节蛋白）不敏感，因此可能会低估止血能力。在指导正在出血的患者输血时，可保留使用该指标，因为止血失败很可能是导致出血的原因之一。它们还能减少接受侵入性手术的患者对血制品输注的需求。

     ACLF 患者中与手术相关的出血并不常见，其风险主要取决于手术的内在风险和操作者的经验。输注新鲜冰冻血浆（FFP）可能对凝血酶生成的影响微乎其微，尽管INR有所改善，但循环容量的扩大可能会增加门静脉高压出血风险和体液超负荷。因此，应避免在无出血迹象的 ACLF 患者中使用 FFP。在非门脉高压引起的出血情况下，凝血酶原复合物浓缩物（PCC）（包括因子 II、VII、IX、X）可能比 FFP 更适合用于紧急逆转抗凝剂。这需要使用 TEG 或 ROTEM 指导的算法进行精确监测，以监控血栓形成的风险，并需要足够的血清纤维蛋白原水平。

      血小板减少症在肝硬化中很常见，但 VWF 水平的增加可保持血小板在体外的粘附性。血小板计数超过 50×10⁹/L 与足够的凝血酶形成有关（将凝血酶生成作为血块形成的替代物），因此，在活动性出血的情况下或作为手术前的预防措施时，体外血小板计数是一个实用的临床目标。欧洲肝脏研究协会（EASL）的指导方针（并非专门针对 ACLF 患者）指出："当血小板计数大于 50×10⁹/L 或出血可通过局部止血治疗时，反对在侵入性手术前输注血小板浓缩物或使用血小板生成素受体（TPO-R）激动剂。对于接受高风险手术的患者，如果无法进行局部止血且血小板计数介于 20× 10⁹/L 和 50× 10⁹/L 之间，则可根据具体情况考虑输注血小板浓缩物或 TPO-R 激动剂；如果无法进行局部止血且血小板计数低于 20× 10⁹/L，则应根据具体情况考虑输注血小板浓缩物或 TPO-R 激动剂。

      对于接受侵入性手术的肝硬化患者，不鼓励常规纠正纤维蛋白原缺乏症或使用氨甲环酸来降低与手术相关的临床出血率。

      如果发生出血，根据肝硬化患者的治疗方法，可对 ACLF 患者采取限制性输血政策（血红蛋白目标值为 7 g/dL），以避免 PH 值升高，但有心血管风险因素的患者除外。

      最后，肝硬化患者罹患深静脉血栓（DVT）/肺栓塞（PE）的风险很高，而急性 ACLF 患者的风险可能更高。因此，建议对有深静脉血栓/肺栓塞风险（根据临床预测评分）且无近期或活动性出血和明显血小板减少等禁忌症的患者使用低分子量肝素进行血栓预防。

      半数以上的 ACLF 患者会出现 AKI。此外，相当多的肝硬化患者还患有慢性肾病（CKD）（即 IgA 肾病、糖尿病或高血压肾病），这又增加了一层复杂性。AKI 与较高的发病率和死亡率以及 LT 后 CKD 的发病率增加有关。肝硬化患者发生 AKI 的主要原因是低血容量导致的低灌注（约占 50%），其次是肾脏内在原因（如急性肾小管坏死，约占 30%）和肝肾综合征（HRS，约占 20%），后者是肝硬化患者发生 AKI 的独特原因，继发于肾脏低灌注和强烈的全身炎症反应。不到 1%的病例继发于肾后梗阻。

定义

      根据最新定义，AKI 是指 "48 小时内血清肌酐 (sCr) 水平上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 µmol/L），或 sCr 水平上升至少是基线水平的 1.5 倍，且已知或推测发生在前 7 天内"。如果有前 3 个月（最接近入院时间）的 sCr 值，则可作为基线 sCr（图 4）。在 2012 年之前，HRS 被定义为 "发生在肝硬化和 PH 患者中的一种综合征，其特征是在没有潜在肾脏疾病的情况下肾功能受损（sCr>1.5 mg/dL [132.6μmol/L]）"。从临床角度来看，HRS 可分为 1 型（HRS-1）和 2 型（HRS-2），前者的定义是 sCr 在两周内上升超过 2.5 mg/dL [221 μmol/dL] ，后者的定义是肾功能长期恶化。

       新的 HRS 定义取代了 sCr 临界值（1.5 mg/dL），改为 48 小时内 sCr 升高≥0.3 mg/dL，或≥基线水平的 1.5 倍，或尿量≤0.5 mL/kg/h 持续≥6 h。这使得那些 sCr 水平正常但肾滤过率降低的患者（如女性、老年患者和肌肉疏松症患者，在肝硬化中非常常见）能更早地被识别和治疗。HRS-1 已更名为 HRSAKI，以区别于慢性型 HRS-2（现更名为 HRS-CKD）（图 4）。

特利加压素和白蛋白

      对于 HRS-AKI，一线疗法的基础是使用白蛋白（20% 人血白蛋白，20-40 克/天）和血管收缩剂（特利加压素或去甲肾上腺素，或米多君和奥曲肽）。特利加压素对患有 HRS-AKI 的 ACLF 患者的存活率优于去甲肾上腺素。持续输注特利加压素的副作用要小于注射特利加压素。应答的定义为完全应答（sCr 恢复到基线水平的 0.3 mg/dL 以内）或部分应答（AKI 阶段消退，sCr 降低到基线水平以上≥0.3 mg/dL）。33%-81%的患者可观察到特利加压素完全逆转 HRS-AKI，更严重的 ACLF 患者的逆转率更低。部分应答的患者应继续接受特利加压素治疗，直至完全应答或最长持续 14 天。一旦停止治疗，HRS-AKI 的复发率可达 20%，而再治疗通常是有效的。特利加压素最令人担忧的不良反应包括缺血性事件（如肢端梗塞、肠道缺血、脑缺血）、呼吸衰竭和肺水肿。因此，如果出现 ACLF 3 级、基线血氧饱和度<90%、外周、冠状动脉或肠系膜缺血，则应避免使用特利加压素。建议在开始使用特利加压素前对心脏功能进行评估。

      值得注意的是，由于缺血事件或呼吸衰竭的发生可能会使潜在或已列入名单的患者不符合接受 LT 的条件，因此对于优先考虑接受 LT 的患者（如 MELD≥35 者），特利加压素的益处不应大于其风险。

肾脏替代治疗

       尽管酸中毒和其他代谢驱动因素（体液超负荷、钠失衡和高血压）的综合作用可能会使 RRT 的启动时间提前，但肾脏替代治疗（RRT）的时机选择仍存在争议。RRT 可为那些存在多种 OF 的可逆性诱因或非 HRS-AKI 的患者提供通向 LT 的桥梁。然而，HRSAKI 和非 HRS-AKI 的区分并不总是很直接。

      由于这类患者普遍存在血流动力学挑战，因此建议采用持续性 RRT（CRRT）模式（持续性静脉血液透析（CVVHDF）或持续性低效透析（SLED））。可根据患者的临床和生理状况使用多种药物（肝素、表前列醇或枸橼酸盐）进行抗凝。对于表现出高凝状态和滤过性凝血的 ACLF 患者，使用枸橼酸盐似乎是安全的，但必须密切监测酸碱平衡和电解质。

肝移植

      EASL 指南建议，在 HRS-AKI 治疗无效的情况下，应考虑 LT

       高氨血症是 ACLF 最常见的神经系统并发症。它很可能是在全身炎症反应的背景下继发于高氨血症。必须排除颅内出血和卒中、失代偿糖尿病、精神问题和酒精相关性痴呆。氨水平升高在 HE 中很常见，但许多氨水平升高的患者不会出现 HE；另一方面，氨水平正常与 HE 诊断不符。与较低的 HE 等级相比，III-IV 级 HE（West Haven 分级）与较高的院内死亡率相关。治疗 ACLF 中 HE 的治疗源自慢性病例

气道、呼吸、循环、电解质、血糖 和氨

      如果格拉斯哥昏迷量表（GCS）≤8（或 HE 分级 III-IV），建议进行气管插管以降低吸入风险。应避免使用苯二氮卓类药物镇静。应监测并纠正低血糖和低钠血症。氨水平的降低反映了对治疗的反应，但临床改善往往明显滞后于氨的变化。

治疗诱发因素

      由于 BI 是引发 HE 的常见诱因，因此应立即进行感染筛查并开始使用经验性抗生素。应停用利尿剂，纠正血管内容量耗竭，寻找胃肠道出血和滥用娱乐性或治疗性药物（如苯二氮卓、氟哌啶醇和酒精）的原因。

特定疗法

氨靶向药物

      乳果糖是目前治疗肝硬化患者高氨血症的主要药物，因为它能在结肠中将氨转化为铵，从而减少氨的吸收。通过灌肠给药可能会有临床疗效，但通过鼻胃（NG）管给药对于有肠梗阻的通气病人来说可能耐受性较差。肠内聚乙二醇可能是一种替代方法。利福昔明（一种不可吸收的抗生素）、苯乙酸鸟氨酸、l-鸟氨酸-l-天冬氨酸和苯丁酸甘油酯的使用尚未在 ACLF 环境中进行过测试。对于难治性高氨血症，CRRT 可能有用，如 ALF 患者所示

 白蛋白、白蛋白透析和血液吸收技术

       输注白蛋白可能是有益的，尤其是对利尿剂引起的HE患者，但在 ACLF 中还没有明确的证据。使用分子吸附剂再循环系统（MARS）进行体外白蛋白透析（ECAD）可改善 ACLF 患者的难治性HE，但存活率没有明显提高。尽管 ALF 患者的数据不容乐观，但目前尚无在 ACLF 中使用细胞因子吸附剂 Cytosorb® 的数据。

       肝硬化重症患者有可能因各种原因导致呼吸衰竭，这些原因可能是也可能不是直接由肝硬化和 ACLF 引起的。这些原因包括微生物和/或吸入性肺炎、肝脏负荷过重和/或肝水肿和肝肺综合征（HPS）。门-肺动脉高压（PPH）不会导致呼吸衰竭，但可能导致右心室衰竭。

机械通气

       在重症监护病房中，因呼吸衰竭而需要机械通气（MV）的肝硬化患者预后较差，据报道其一年死亡率为 89%。目前还没有专门针对 ACLF 患者的通气策略和设置的研究，因此应采用一般的 ICU 指南。

肝胸腔积液

      肝胸腔积液可能以类似SBP的方式感染，应进行培养。腹水引流可能导致胸膜液同时引流。可以考虑LT，但不考虑经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），尤其是在患有严重ACLF的患者中。可能需要肋间引流管引流，但考虑到肋间静脉曲张、感染风险和移除引流管时持续的大容量损失，引流管可能是危险的。然而，胸腔积液的引流通常对维持气体交换至关重要，因此应在超声指导和专家支持下进行。

微生物性和/或吸入性肺炎

        肝硬化患者因脓毒症导致的死亡率增加，尤其是在细菌性肺炎的情况下。此外，肝硬化与免疫系统功能障碍有关，可导致吉氏肺孢子虫肺炎和真菌性肺部感染

肝肺综合征和门肺动脉高压

      肝肺综合征 (HPS) 和 PPH 是肝硬化引起的肺和/或心脏功能障碍的特殊原因，具有独特的病理生理学原因和临床后果。如果危重肝硬化患者出现不明原因的低氧血症，应寻求 HPS。它与通过肺实质的血管分流有关，并导致动脉氧合异常（定义为休息时坐位呼吸室内空气时，肺泡-动脉血氧梯度升高≥15 mmHg，如果年龄大于 64 岁，则≥20 mmHg）、 直立时加重，经对比增强经胸超声心动图诊断（在手臂外周静脉注射 10 毫升搅拌生理盐水后，在左心房或左心室中发现微气泡的时间≥3 个心动周期）。呼吸困难（仰卧位到直立位时呼吸困难加重）和直立缺氧（站立时 PaO2 下降>5% 或>4 mmHg）在该综合征中很常见（占 HPS 患者的四分之一）。

      PPH是在PH情况下出现的肺动脉高压（PAH），任何右侧压升高的肝硬化患者都应就诊，PPH可作为肝移植的禁忌症。确诊需要进行右心导管检查（RHC），检查结果显示，在肺动脉楔压（PAWP,<15 mmHg）正常的情况下，平均肺动脉压（mPAP）升高>25 mmHg（继发于肺血管阻力（PVR）升高>3 wood units [240 dynes/s per cm-5]）。肝硬化患者肺动脉高压的其他原因包括高流量状态、血管内中心血、舒张功能障碍、阻塞性/限制性肺部疾病、睡眠呼吸紊乱等。在 ACLF 的具体情况下，目前还没有关于处理这些情况的证据，但有关于诊断和处理这些情况的一般实用指南。PPH 和 HPS 可同时存在。

      在 mPAP>35 mmHg 和 PVR 正常（<240 dyn-s/cm-5）的情况下，可以安全、成功地完成 LT。多中心 RCT 和开放 PPH靶向疗法的多中心 RCT 和开放标签临床试验最近证明了其安全性和有效性。

      肝硬化合并 PH 患者的血流动力学评估和管理面临特殊挑战。肝硬化患者通常已经存在腹水、胸腔积液和血管外液体负荷过重等问题，而内脏血管扩张会导致中枢性血管内血容量不足，从而引起肾脏血管收缩和钠水潴留。此外，患者还可能出现收缩和舒张性心功能障碍，如前所述，还可能出现肺静脉或动脉高血压。肝硬化性心肌病（CCM）是指肝病晚期患者在没有心脏病的情况下出现心脏功能障碍。CCM 是 OF 的致病因素或诱因，也是手术、移植和感染后发病和死亡的因素。心肌损伤标志物（如脑钠肽[BNP]、N-末端原肽酶[NT-proBNP]和心肌肌钙蛋白[T 或 I]）、先进的心脏成像、亚极限运动测试、心肌负荷成像的收缩储备、右心室功能障碍标志物和心电图（ECG）异常对改善 CCM 评估的作用尚未得到证实。某些疾病状态（如酒精中毒或血色素沉着病）或先天性（如 Alagille 综合征）可能会导致心肌病变（如 HRS-AKI）以及 LT 前后的不良预后。

液体疗法

        建议将晶体液作为低血容量患者的首选液体。HRS-AKI、SBP 和大容量腹腔穿刺术（LVP）中推荐的白蛋白也可用于液体复苏。值得注意的是，重症监护室第 7 天较高的正液体平衡和液体超负荷可能会增加院内死亡率。

血管加压剂

       去甲肾上腺素是 ACLF 患者的一线血管加压药。有人建议在去甲肾上腺素基础上添加特利加压素或血管加压素，作为治疗持续性低血压的二线药物，但在肝硬化患者中证据很少。

       由于肝硬化患者往往有内脏血管舒张，这使他们长期处于低血压，因此 60-65 mmHg 的平均动脉压 (MAP) 目标是可以接受的，尽管他们的管理应该个性化。应尽早引入评估器官灌注和心脏功能的非侵入性和侵入性方法，以指导液体替代和正性肌力支持。

激素

     相对肾上腺功能不全（RAI）在危重患者中很常见（51-82%）。如果存在难治性低血压、原因不明和/或严重低钠血症、或相对于基线原因不明和/或持续性低血压，则应怀疑这一点。诊断基于促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激测试和皮质醇水平（∆皮质醇而不是峰值皮质醇）。谨慎建议对血管加压药需求量增加的患者尝试使用 200-300 毫克/天的氢化可的松剂量

血清乳酸

      严重 ACLF 患者血清乳酸水平升高可能是由于组织灌注不足、肝脏乳酸清除率降低和糖酵解产生增加所致。持续升高的血清乳酸水平可预测因慢性肝病住院的患者、因 ACLF 住院的患者和 ICU 内的肝硬化患者的住院死亡率

       上面每个 OF 部分都描述了个体 OF 管理（图 5），最近的指南详细回顾了有关该主题的文献。虽然入住 ICU 的肝硬化患者数量有所增加，并且随着时间的推移，他们的预后也有所改善，但此类患者的短期和长期生存率仍然很差。尽管如此，对于指导这些患者入住 ICU 的标准尚未达成共识，但越来越多的人认为，肝硬化本身不应构成将多器官衰竭患者纳入 ICU 的禁忌症。鉴于重症 ACLF 患者的临床病程和预后在 ICU 管理后 2-7 天更容易评估，因此让患者接受 ICU 护理试验是合理的。对于无法选择 LT 的患者，应在经过几天的事后观察和对干预措施的反应后，考虑确定 ICU 环境中潜在的徒劳或不适当的护理水平。最近的一篇评论中详细讨论了可以在这种情况下使用的各种预后评分。一般来说，在开始重症监护支持后 3-7 天，CLIF-C ACLF 评分 >70，应该指导有关持续 ICU 支持的潜在无效性的讨论。然而，应该始终考虑到，预后评分本身只能提供部分帮助指导，以确定正在进行的治疗是否适合个体患者。应考虑其他因素，例如虚弱和患者在 ICU 住院期间的临床病程。

        ACLF 被认为是一种不同于 DC 的临床实体，其诊断和预后标准的验证改变了我们对肝硬化发展轨迹的认识。它为早期识别高死亡风险和需要重症监护的患者提供了框架，为那些不太可能存活的患者确定了持续重症监护的徒劳性，确定了LT患者的优先顺序，并识别了那些不太可能通过LT存活的患者。人们认识到 ACLF 具有独特的病理生理学，全身炎症在其中起着关键作用，这为新型疗法提供了基础，其中几种疗法目前正在进行临床试验。这些新进展已经对临床治疗、公共政策和医疗成本产生了影响。