烟雾吸入致急性呼吸窘迫综合征救治的专家共识
烟雾吸入性损伤是火灾环境人员最常见的致伤病症,也是火灾环境人员重要的死亡原因。烟雾吸入性损伤平时及战时均有发生,但战时更为多见。严重烟雾吸入性损伤患者可能发展为烟雾吸入致急性呼吸窘迫综合征(smoke inhalation induced acute respiratory distress syndrome,SI-ARDS)。SI-ARDS与其他类型的急性呼吸衰竭窘迫综合征(ARDS)具有不同的流行病学特点和救治需求,目前军内外尚无相关救治规范。为此,中国医师协会急救复苏和灾难医学专业委员会组织业内相关专家编写本共识,以期为SI-ARDS的救治提供依据。
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SI-ARDS的定义
广义上的吸入性损伤是指吸入各种有害物质引起的上呼吸道、气管、支气管、肺实质乃至肺间质的损伤。这些物质主要包括有毒烟雾、有害气体、热粉尘等。临床上,以可燃物质产烟所致的吸入性损伤最为多见,因此本共识中所指的烟雾吸入损伤特指吸入可燃物质产烟所致的损伤。
SI-ARDS是指吸入各种可燃物质所产生烟雾而导致的ARDS。由于致伤环境的特殊性及致伤因素的复杂性,SI-ARDS与其他因素导致的ARDS存在差异,包括大量烟雾颗粒在肺部沉积,刺激性气体导致全身及局部毒性,声门上的热损伤等方面。
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SI-ARDS的损伤机制
2.1热损伤是上气道损伤的主要机制
在机体吸入烟雾后,携带高热量的烟雾会抑制上气道的散热能力,使其长时间处于高热状态,对上气道造成实质性的损害[1]。一般情况下,上气道可通过热交换方式有效保护远端气道,使其不受损。但当吸入烟雾的温度过高(超过150℃)时[2],烟雾会立即损坏呼吸道黏膜,使蛋白失活,随之黄嘌呤氧化酶形成和活性氧(reactive oxygen species,ROS)释放[3],在内皮系统内,与一氧化氮(NO)共同作用,通过增加毛细血管压和局部通透性诱导上气道水肿,使上气道失去对远端气道的保护作用。
2.2有毒气体吸入
吸入有毒物质也参与了SI-ARDS的致伤机制。烟雾吸入的气体主要包括一氧化碳(CO),氰化氢(hydrogen cyanide,HCN),二氧化碳(CO2),二氧化氮(NO2)等,这些气体对机体均可造成损伤。临床资料和动物实验均显示,烟雾吸入时CO是占比最高的有毒物质,而HCN的毒性最强。有毒物质被吸入呼吸道后所引起的组织细胞损伤可持续数小时或数天,可刺激呼吸道黏膜纤毛上皮充血,烟雾颗粒黏附在黏膜表面可影响呼吸道的自我廓清功能,增加细菌定植的危险[4]。
2.3 SI-ARDS下呼吸道和肺泡的损伤机制
SI-ARDS时下呼吸道和肺泡的损伤机制包括炎症失控、氧化应激、凝血功能紊乱及肺表面活性物质丧失等,其中炎症失控、氧化应激及凝血功能紊乱在损伤机制中占据重要地位。
炎症反应失控是SI-ARDS的主要发生机制之一。参与炎症反应的细胞主要有多形核白细胞(polymorphonucleocyte,PMN)、巨噬细胞等。烟雾吸入后,PMN在肺部大量聚集,在炎症细胞和因子的刺激下,活化的PMN释放大量蛋白水解酶类、ROS和细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)等,对肺泡上皮细胞造成损伤。
SI-ARDS发生时,精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成大量NO,导致NO大量的累积,其与中性粒细胞产生的超氧化物结合,生成强氧化剂过氧亚硝酸盐(peroxynitrite,ONOO-)。除此以外,烟雾中也含有大量的氧化物和氧自由基,两者共同作用激发氧化应激反应,导致脱氧核糖核酸损伤,从而使肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤[5]。
凝血功能紊乱是SI-ARDS时的另一个重要特征,其特点是以肺泡内凝血酶抗凝血酶复合物、纤维蛋白降解产物升高,活化蛋白C、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、纤维蛋白原活性降低为代表的促凝、抗凝、纤溶的失调[6]。在SI-ARDS的整个过程中,抗凝因子与促凝因子的长期持续消耗,使促凝-抗凝平衡变得非常脆弱,出血或血栓的风险大大增加,并且加剧了通气血流比例失调,影响了肺组织的正常氧供。早期研究显示,烟雾吸入后,肺局部为促凝为主的凝血功能紊乱,表现为FⅡ和FⅤ等凝血因子的降低,随着吸入时间的延长,FⅣ、FⅤ和FⅧ减少而FⅡ没有显著改变,从而拮抗了凝血酶的形成。除此以外,由于内皮细胞损伤,上皮细胞坏死脱落,大量凝血因子向肺泡内渗透,富含蛋白的血浆聚集加速了气道内纤维素的形成。
共识意见1:
SI-ARDS主要发病机制包括烟雾吸入后肺泡内PMN、巨噬细胞引起的炎症反应的过度激活;氧化应激反应加重了肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞的损伤;促凝-抗凝的失衡,使患者出血与血栓形成的风险增加,诱发气道内纤维素形成和上皮细胞的破坏脱落。
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SI-ARDS的病理生理特点
SI-ARDS可分为三个病理生理学阶段:渗出期、增殖期、肺纤维化期。
3.1渗出期
在烟雾吸入后,肺泡内巨噬细胞和中性粒细胞活化、聚集,释放大量炎症介质,破坏肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞,造成弥漫性肺泡损害;富含蛋白质的水肿液及炎症细胞渗出至肺泡腔和肺间质,促使肺水肿的发生与发展[7]。
此外,炎性细胞释放的TNF-α等炎性因子诱导促凝途径中的组织因子(tissue factor,TF)大量表达,促进了血小板的激活,造成微循环内微血栓的形成,使肺泡管和腔内出现以纤维蛋白为主的透明膜[8-9]。最终,上述病理和肺形态改变可引起肺顺应性降低,肺内分流增加,造成顽固性低氧血症和呼吸窘迫。若肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞持续损伤,将会发展为黏膜脱落和肺内出血,使机体易在72h后继发细菌感染。
3.2增殖期
此阶段机体肺泡细胞在由Ⅱ型肺泡上皮向Ⅰ型肺泡上皮的转化过程中存在一定程度的障碍。由于基底膜的严重破坏,导致肺修复过程失衡。同时,成纤维细胞及巨噬细胞过度激活,促纤维化因子大量分泌,损伤的肺组织出现纤维化。值得关注的是,在渗出期毛细血管内皮细胞损伤的基础上,由于肺毛细血管广泛收缩,ONOO-导致促炎细胞因子(IL-8等)的产生增加[10],使肺部炎症由巨噬细胞介导向中性粒细胞介导转换,可能会导致患者后期免疫失衡,感染风险增大[8]。
3.3肺纤维化期
在损伤的最后阶段,由于纤维素沉积,巨噬细胞、成纤维细胞及其分泌的多种促纤维化因子的共同作用,早期的肺泡炎性渗出转化为肺间质纤维化样改变。上述病理改变将导致患者肺顺应性降低和无效腔增加,严重时易并发气胸。同时,若肺微血管内膜发生纤维化,则易导致进行性肺血管闭塞和肺动脉高压,使病死率及致残率增高[11-13]。
共识意见2:
SI-ARDS的病理生理过程主要包括渗出期、增殖期、肺纤维化期,这三个阶段不一定按时间顺序先后发生,也可重叠发生。目前SI-ARDS的病理生理特点仍在探索中,其部分区别于其他类型ARDS的特点主要有:渗出期中性粒细胞浸润、炎症途径激活更早以及早期损伤更为严重;增殖期,肺部炎症由巨噬细胞介导向中性粒细胞介导转换,可能导致免疫失衡,使SI-ARDS患者晚期更易发生肺炎等感染性疾病。
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SI-ARDS组织学改变
SI-ARDS的肺组织学改变目前缺乏人体解剖资料,主要来源于动物实验。动物试验结果显示:在大体上,大鼠吸入烟雾后,肺组织充血水肿,轻度肿胀,重量增加,整体观呈暗红色,可有散在出血点或出血斑[14-15],在烟雾吸入2h后最为明显。烟雾吸入12h后,气管内有白色泡沫状液体渗出,肺部出血点伴随SI-ARDS的全过程;电镜观,SI-ARDS大鼠肺泡上皮细胞微绒毛脱落,上皮细胞坏死、脱落。血管皱曲,红细胞淤滞,黏附于血管内壁。Ⅰ型上皮细胞核周池扩张,核染色质电子密度减低,粗面内质网池扩张,伴有脱颗粒。Ⅱ型肺泡上皮细胞结构松散,细胞表面有少量微绒毛或无微绒毛,有的可见微绒毛的脱落,胞浆内板层小体结构较少,线粒体基质深、模糊、嵴不清楚,少数线粒体有空泡变,粗面内质网扩张,所含表面活性物质大部分排出;而光镜下,肺组织病理随分期改变的特点,见表1。
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诊 断
诊断SI-ARDS需有烟雾吸入暴露史且符合ARDS柏林标准[15],并除外肺炎、肺栓塞等。通常SI-ARDS多发生于损伤7d内[16]。密闭空间吸入,伴有声音嘶哑、喘息、呼吸困难等症状和口鼻头面部烧伤、口鼻处烟灰炭末、鼻毛烧焦等有利于作出烟雾吸入伤的诊断。支气管镜和影像学检查对SI-ARDS诊断和判断预后有重要意义。
5.1支气管镜检查
支气管镜可以“直视”气道,镜下常可发现气道黏膜充血、水肿、脱落以及炭末附着等。资料显示支气管镜对声门上或气管吸入损伤诊断的准确度为86%[17]。基于支气管镜检查结果的吸入性损伤简要损伤定级(abbreviated injury score,AIS)可以评估损伤程度并判断预后,见表2。研究发现支气管镜下严重气道炎症反应、大范围炭末、黏膜脆弱甚至脱落坏死和气管黏液阻塞等严重吸入损伤表现者更易发生ARDS,且与机械通气持续时间、病死率等直接相关[18]。
5.2影像学
胸部CT检查是SI-ARDS严重程度判断的重要补充,见图1。现常用的为放射科医师评分(Radiologist's Score,RADS),吸入性损伤患者RADS增加,分值>8分对吸入性损伤的诊断和预后判断具有指导价值[19],见表3。
5.3其他
血气分析是SI-ARDS诊断和分级的重要参考依据,碳氧血红蛋白(carboxyhemoglobin,COHb)、高铁血红蛋白、乳酸和静脉血氧饱和度等指标对损伤的诊断和病情评估有重要参考价值。CO吸入导致的COHb浓度可以反映CO中毒及缺氧情况。
共识意见3:
SI-ARDS需有烟雾暴露史,并满足柏林标准;支气管镜检查和影像学检查对诊断和评估有重要意义,支气管镜检查可直视下检查气道,准确度较高,胸部CT扫描可以显示小气道和肺实质情况,是病情严重程度判断的重要补充。
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现场评估与院前处置
SI-ARDS进展快,不能单独以体表损伤评估病情的危重程度和病情发展的速度,常需对患者进行现场病情评估,并给予必要的紧急医疗救治。
(1)脱离损害环境,快速病史采集。
(2)现场救治措施:
①保持呼吸道通畅:清除口鼻部污物及异物,迅速解除气道阻塞,保持呼吸道通畅是烟雾吸入性损伤的救治关键。
②给氧:烟雾吸入可导致低氧血症和COHb升高,可以采用鼻导管或面罩吸氧,并根据动脉血氧情况调节吸氧浓度,使动脉血氧分压达到60~80mmHg,动脉血氧饱和度90%以上。
③全身合并伤情况:检查患者头颈部、胸腰椎及四肢外伤情况,若合并骨折或严重外伤,予以包扎固定。
(3)紧急救治措施:
①呼吸心脏骤停的识别与处理:烟雾吸入者如存在意识完全丧失伴大动脉搏动消失,应立即给予心肺复苏支持,心肺复苏操作流程参考美国心脏协会心肺复苏操作标准。
②气管插管高危患者的识别与处理:烟雾吸入时因可能存在热能对气道灼伤,易发生不同程度的气道阻塞。气管插管是保持呼吸道通畅的重要措施。气管插管指征包括:上呼吸道水肿和阻塞;吸痰或气管镜操作时可见气道大量黑色碳化物质;分泌物排出障碍;精神状态的改变;进行性加重的呼吸功能不全[21-22]。
③血气胸的识别与处理:烟雾吸入损伤可合并胸部损伤发生血气胸。因此若患者合并胸部外伤,需考虑血气胸的可能,超声、肺部影像学尤其是肺部CT可协助诊断。对于呼吸急促进行性加重且超声诊断为大量血气胸的患者,可行紧急穿刺减压或行胸腔闭式引流,穿刺部位气胸选择第2肋间,血胸则选择腋中线第4肋间。
共识意见4:
SI-ARDS进展快,病情恶化迅速,需在现场进行快速病史采集和评估,必要时进行现场救治,包括保持呼吸道通畅、给氧和多发伤复合伤的处理等。当患者出现呼吸心脏骤停、气道梗阻和大量血气胸等紧急情况时需予以心肺复苏、气管插管和胸腔闭式引流等救治措施,见图2。
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针对烟雾吸入的原发因素治疗
火灾等事故发生时烟雾吸入时间越长,肺损伤越重,呼吸困难症状越明显,肺部渗出影及肺间质纤维化的发生越早。因此尽早脱离烟雾环境尤为重要。
早期、中等剂量的糖皮质激素使用可减少持续性的肺泡炎症反应,还可以减轻气道水肿。有文献指出,对于重度SI-ARDS并发肺间质纤维化的患者,早期糖皮质激素联合后期吡非尼酮或尼达尼布可有效治疗患者后期出现的肺纤维化,这不仅有利于治疗肺纤维化,也减少了长期应用糖皮质激素可能出现的不良反应[23]。
氰化物中毒是烟雾吸入伤时可能发生的致命性损伤。一旦确诊,羟钴胺素是氰化物解毒的一线用药,不良反应较小、治疗效果好,可用于院前使用和经验性使用,但其见光易分解,价格昂贵,抗氰治疗时使用剂量大,可能会产生呼吸困难、面部水肿和麻疹等轻微的不良反应。氰化物解毒三联合剂(吸入亚硝酸戊酯、静脉注射亚硝酸钠和硫代硫酸钠),可能导致严重低血压和MHb(MetHb)血症,合并CO中毒时会导致更严重的携氧障碍。因此,SI-ARDS时慎用氰化物解毒三联合剂。
共识意见5:
SI-ARDS可早期、短程使用糖皮质激素,但伴有严重感染时应慎用。吡非尼酮和尼达尼布是临床上常用的抗纤维化药物,SI-ARDS并发肺间质纤维化可应用糖皮质激素联合吡非尼酮或尼达尼布治疗。
共识意见6:
疑似CO中毒患者应检测血清COHb水平,COHb超过10%迅速通过面罩或气管插管给予高流量氧疗,当COHb高于25%则建议进行高压氧治疗,当高压氧不可用时,给予100%常压氧,直到COHb正常(≤3%),患者CO中毒症状消失。确定氰化物中毒时,首选羟钴胺素作为解毒剂,慎用氰化物解毒三联合剂。
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呼吸道管理和机械通气治疗
8.1常规氧疗
意识清醒的伤员可采用鼻导管吸氧。PaO2正常时,给予低或中等浓度氧,伴有高碳酸血症时给氧浓度不应超过35%,CO或氰化物中毒时应给纯氧。
8.2气道管理
热损伤和化学物质刺激可能导致急性上呼吸道阻塞。出现上呼吸道水肿,尽快建立人工气道并持续充分温湿化,并尽早完善支气管镜检查以明确气道损伤情况。可通过鼓励咳嗽、胸部物理治疗、气道吸痰和早期肺康复锻炼改善气道廓清能力。
共识意见7:
吸入热气体直接导致呼吸系统损伤,必须尽快完成评估和紧急处理。怀疑上呼吸道水肿,必须考虑建立可靠人工气道如气管插管或气管切开来维持气道通畅,并尽早行支气管镜检查评估气道情况,定期在气管镜直视下吸痰,灌洗,清除异物,必要时还可以吸取分泌物行细菌培养以指导用药。
共识意见8:
SI-ARDS的早期常伴有气道水肿及支气管痉挛,可吸入支气管扩张药物,比如:选择性β2受体激动剂沙丁胺醇、特布他林,抗胆碱能药物如异丙托溴铵、噻托溴铵等减少气道阻力来改善呼吸力学;黏液松懈剂如N-乙酰半胱氨酸可通过打破二硫键促使气道分泌的黏液溶解,有利于气道的廓清。
8.3机械通气
SI-ARDS机械通气策略主要包括:经鼻高流量氧疗(HFNC)、低潮气量通气(low tidal volume ventilation,LTV)、俯卧位通气(prone position ventilati,PPV)、动静脉二氧化碳清除(arteriovenous carbon dioxide removal,AVCO2R)、高频叩击式通气(high frequency percussive ventilation,HFPV)。SI-ARDS常合并颜面部烧伤,故不推荐无创正压通气(NPPV),吸入烟雾的患者早期高频震荡通气(high frequency oscillation ventilation,HFOV)失败率和严重高碳酸血症的发生率更高,不应对SI-ARDS患者常规使用HFOV[24]。高浓度吸氧、HFNC不能改善患者低氧血症或者呼吸做功明显增加时,应尽快行有创机械通气[3]。
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SI-ARDS的液体复苏管理
通常情况下ARDS都需要液体负平衡以利于消除肺水肿,而发生SI-ARDS的患者常因合并面积不等烧伤,导致机体液体大量丢失,此时的液体管理难度进一步增加。需要综合考虑到受烧伤面积、深度、体重、吸入性损伤、延迟复苏等多种致伤因素的作用,根据患者具体情况制定“个体化”的补液方案,并依据各项休克监测指标及时调整补液量及补液速度。
共识意见9:
SI-ARDS液体复苏中可适当增加补液量,在血流动力学稳定的条件下,维持液体负平衡,同时给予甘露醇、山梨醇等溶质性利尿剂,改善肺水肿。
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人工膜肺(ECMO)与持续性肾脏替
代(CRRT)治疗
10.1 ECMO治疗
已有多项研究证明ECMO可降低SI-ARDS患者病死率。
适应证可参考其他类型ARDS治疗标准[25]:
①使用机械通气时间<7d;
②氧合指数<50mmHg超过3h或者氧合指数<80mmHg超过6h;
③调整机械通气设置后,动脉血pH值仍<7.25且伴有PaCO2>60mmHg超过6h。
重症及危重SI-ARDS的上机指征和时机应该前移。
Szentgyorgyi等[26]在一项小范围的回顾性研究肯定了在循环稳定的情况下VV-ECMO提高吸入性烧伤患者救治成功率的作用。合并右心功能衰竭、难治性心源性休克等可考虑转为VA-ECMO。而清醒ECMO目前在SI-ARDS中的应用较少,仍需要进一步的临床证据。SI-ARDS患者ECMO支持治疗时,机械通气的管理仍是重点,应强调更加严格的“保护性通气策略”。此外,与其他致伤因素相比,在重症烧伤患者中更加容易诱发ECMO相关并发症,如急性肾衰竭、颅内出血、感染及血栓等。值得关注的是,ECMO使用时长与预后明显相关。既往文献指出,延长ECMO的使用时间可以增加感染风险和病死率。因此,在肺部原发病、肺功能以及影像等情况改善、在保护性机械通气的情况下维持氧合满意、血气分析基本稳定的条件下,ECMO应尽早撤离。
共识意见10:
推荐对药物及机械通气治疗后仍无效的重症SI-ARDS患者,参考相关适应证标准,及时尽早应用VV-ECMO或VA-ECMO辅助机械通气治疗。在治疗前和治疗过程中评估ECMO相关并发症的风险。及时监测相关实验室指标,尽早撤离ECMO。
10.2联合CRRT治疗
联合应用CRRT,不仅能降低SI-ARDS的炎症相关反应,还可降低ECMO相关的炎症风险。已有动物实验发现,与单独应用ECMO相比较,ECMO+CRRT联合治疗能够清除早期ECMO相关性炎症反应,但有一定的时间窗(≤4h)。但也有相反的研究结果,最新的两项荟萃分析显示[27-28],与未接受CRRT的患者相比,联合应用CRRT病死率更高,ICU住院时间更长,发生并发症的风险更大且病死率随CRRT时间的延长而增加。Nosanov等[29]研究认为,与其他原因所致的ARDS相比,SI-ARDS患者发生ECMO相关肾衰竭的概率更高。而在肾功能正常的ARDS患者中,单独ECMO治疗与联合CRRT治疗相比,病死率差异无统计学意义。
共识意见11:
SI-ARDS中CRRT不推荐常规使用,但若在治疗过程中出现急性肾功能不全,推荐CRRT辅助或联合治疗。
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营养治疗
SI-ARDS患者处于高代谢状态,营养物质的合成和分解代谢及在体内的转化和利用存在障碍,加速疾病进程。
参考国内外营养指南建议,SI-ARDS患者入院首先应给予营养风险筛查,同时尽早进行肠内营养(enteral nutrition,EN)。其次,SI-ARDS患者营养治疗的重要目标是准确、恰当的补给能量和蛋白。能量需求在合并严重体表烧伤时可采用第三军医大学烧伤营养公式估算:热量需要量(kJ/d)=4.184×(1000×体表面积+25×烧伤总面积),体表面积=(身高-0.6)×1.5。有条件允许的情况下,可采用间接测热法进行精准测量。
在国外一些指南中指出,在危重症患者的急性应激期(如脓毒症、脓毒性休克、ARDS),可采用低热卡方案,待应激与代谢状态稳定后,能量供给可逐渐恢复正常。有研究表明,与总能量供给相比,高蛋白质摄入与危重症患者临床结局改善的关系更为密切,蛋白质摄入≥1.2g·kg-1·d-1可降低ICU患者病死率,缩短住院总时间。但高蛋白营养支持可能使SI-ARDS患者肝肾脏负担加重。推荐用于肝功能正常的患者,蛋白质补给可参考1.5~2.0g·kg-1·d-1。
此外,脂肪补给可以减少体内蛋白质的消耗,同时还能补充脂溶性维生素,防止必需脂肪酸的缺失。脂肪补充量可参考3~4g·kg-1·d-1且脂肪热量不宜超过总热量的30%[30]。
维生素、微量元素以及特殊营养素应及时进行补充有助于提高免疫力,增加维生素C、E的用量(高于推荐日摄入量1.5~3倍)的补充可调节机体免疫功能,促进创面愈合,降低烧伤患者病死率。SI-ALI患者早期补充微量元素可减少脂质过氧化反应,改善抗氧化反应,降低感染性疾病的发生。近些年来,国内的烧伤专家普遍认为特殊营养素如谷氨酰胺使用时应严格把握适用证。对于存在吸入性烧伤患者、烧伤面积在20%~70%的中、重度烧伤或者烧伤指数在10~50之间患者应给予谷氨酰胺。
共识意见12:
对于血流动力学稳定的患者,推荐在24~48h内开始早期EN;血流动力学不稳定的患者,建议待血流动力学稳定后尽早低剂量开始EN,逐渐达到目标喂养量。参考相关公式,及时准确供给能量、适量的蛋白质及脂肪酸。维生素和微量元素应及时补充。对于特殊营养素如谷氨酰胺用于SI-ARDS患者时需严格把控适应证。
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SI-ARDS的新疗法
当前SI-ARDS的治疗策略多为支持性,仍然缺乏目标性治疗方案。近年来多种新型的救治方法在动物实验和临床试验中取得良好的效果,值得进一步探索研究。
12.1干细胞疗法
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)为多能祖细胞,可在特定条件下分化为多种细胞系。虽然研究显示,SI-ARDS动物模型进行干细胞静脉注射可以降低肺组织湿干比、肺损伤评分、炎症因子水平,改善氧合,提高生存率。但当前至今无相关临床试验的展开,其原因是SI-ARDS病例来源的特殊性、MSC来源及医疗单位救治水平的差异。
12.2抗凝治疗
烟雾吸入后,肺泡局部微环境会出现显著的凝血因子异常,启动促凝反应。因此,抗凝药物的应用一直是SI-ARDS治疗的热点。动物实验发现,联合应用抗凝药物,包括雾化吸入组织型纤溶酶原激活物tPA、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、肝素等,可以改善SI-ARDS动物存活率。部分临床研究也发现,单纯雾化肝素或联合雾化肝素可显著改善SI-ARDS患者肺损伤严重程度及肺功能,并提高生存率[31],同时肝素局部雾化吸入也可带来全身获益(5000~400000U/d)[32]。但由于目前缺乏足够高质量的随机对照研究,尚不能对上述药物作出推荐。
12.3炎症通路调节因子
SI-ARDS涉及多个炎症通路调节因子,因此有多种通路相关因子调节剂曾用于临床前研究。趋化因子1[chemokine(C-X-Cmotif)ligand 1 protein,CXCL1)]抑制剂、细胞因子信号转导抑制因子1(suppressor of cytokine signaling,SOCS1)及谷氨酰胺在动物实验中被证明可以降低炎性因子水平、改善肺损伤严重程度、降低肺水肿等,然而目前尚无临床研究进行证实。
选择素是介导炎症反应的关键因子,选择素包括内皮细胞上的E-选择素、P-选择素和白细胞上的L-选择素。动物研究发现,烟雾吸入后,L-选择素抑制剂可以显著降低肺内血管渗透性,从而改善肺水肿,但由于缺乏足够的临床证据,该抑制剂的安全性及合理用药方案仍有争议[33]。
12.4选择性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂的作用
NOS是SI-ARDS时NO的主要来源。其有多种亚型,包括内皮细胞NOS、神经元NOS及诱导性NOS。多项动物实验发现,通过抑制诱导性NOS的形成可以改善肺内淋巴回流、肺水肿严重程度、减少气道内铸型的形成,也可显著降低炎症因子的表达[34-36];动物研究还发现采用神经元NOS抑制剂或者不同NOS抑制剂的联合应用可以显著改善SI-ARDS肺部炎症因子水平、过氧化酶活性、气道压力、肺损伤评分等[37-38],但目前缺乏相关临床研究。
12.5吸入硫化氢(H2S)
多项动物研究已经证实了H2S吸入在SI-ARDS的治疗作用。H2S不但可以降低肺内炎症因子水平,也可以降低诱导性NOS的表达,改善肺水肿的严重程度[38-40]。未来的研究将着眼于用药剂量、对心血管的影响及对机体的远期影响。
12.6氢气饱和生理盐水
烟雾中有强氧化剂成分,炎症反应失控时大量炎性细胞聚集在肺内,产生过量的活性氧,诱导氧化应激损伤。在动物试验中证实,氢气饱和生理盐水可抑制核因子κB激活和细胞凋亡来减轻大鼠的烟雾吸入性损伤[41]。其在临床患者中的有效性仍需进一步研究。
共识意见13:
针对SI-ARDS的新疗法,包括干细胞、抗凝治疗、炎症通路调节因子、NOS抑制剂、吸入H2S及氢气饱和生理盐水的应用等,目前尚缺乏大规模临床研究数据,但基于在临床前研究中有效性,可结合实际情况在临床中尝试使用。
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继发呼吸道感染的处理意见
SI-ARDS时呼吸道黏膜受损,上皮细胞脱落产生大量分泌物,发生感染的风险大大增加。SI-ARDS在发病早期,会导致气道微生物菌群失调。有研究显示,在损伤后72hPaO2/FiO2<300mmHg的患者中,气道定植菌增加(葡萄球菌属的丰度增加了84%)、低丰度菌富集如黑素普杆菌,且与低氧血症的发生密切相关[42]。最近,一项针对吸入性损伤流行病学特征的临床研究发现,在纳入的226例患者中近半数患者存在吸入性损伤后的呼吸道感染。其中在革兰阴性菌感染中检出率居前3位的为鲍曼不动杆菌(14.8%)、铜绿假单胞菌(13.0%)、肺炎克雷伯菌(9.7%)。在革兰阳性菌感染中甲型溶血性链球菌(13.9%),葡萄球菌(11.7%)检出率居于前2位。真菌感染中最常见的为念珠菌感染(8.6%)和曲霉菌感染(2.4%)[43]。
SI-ARDS继发感染用药之前应进行血、尿、痰微生物培养,在没确定病原体之前应尽快使用广谱强效抗生素,确定病原体之后更换窄谱抗生素,全身预防性使用全身性抗生素不会降低脓毒症发生率[44]。
共识意见14:
SI-ARDS时需警惕继发性肺炎的发生。一旦感染或者发生肺炎,早期抗生素治疗对改善患者预后至关重要,推荐早期应用广谱强效抗生素如碳青霉烯类等,不推荐预防性全身性应用抗生素。
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预后和预防
14.1SI-ARDS的预后
SI-ARDS多同时伴发烧伤。严重烧伤的患者中,约有1/3伴有吸入性肺损伤,头面部烧伤患者发生肺损伤的概率更大,且这类患者病死率骤升,是单纯皮肤烧伤患者的两倍之多(总病死率从13.9%至27.6%)[45-46]。
SI-ARDS预后与吸入烟雾的浓度、暴露时间、烧伤程度密切相关。研究发现,多达61%的吸入性损伤患者会发展成ARDS,33.2%烟雾暴露者需要机械通气,相关病死率为32.6%,其中38%~60%的患者可发生气压伤、支气管扩张、闭塞性细支气管炎等各种并发症。在烟雾吸入性损伤3~10d后,病死率可高达60%。资料显示,ARDS的严重程度及患者机械通气时间和病死率密切相关,中度和重度ARDS是死亡的重要独立预测因子,其病死率分别增加了4倍和9倍。
PaO2/FiO2是判断SI-ARDS严重程度及预后的良好指标。对于严重烧伤患者,全身炎症反应综合征较早出现,并持续到烧伤创面完全愈合。临床研究数据表明,SI-ARDS患者第3天血浆促炎细胞因子水平较高且受烧伤程度的影响,血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子的升高是不良预后的预测因素。然而,血浆细胞因子水平与严重程度或病死率之间没有关系[49]。
共识意见15:
对于SI-ARDS合并皮肤烧伤的患者,烧伤面积越大(尤其是全层烧伤部分面积),发生中度至重度ARDS的可能性越大。全层烧伤程度与ARDS发生概率密切相关,全层烧伤总体表面积每增加1%,发生中度至重度ARDS的概率增加3.4%。
14.2 SI-ARDS的预防
SI-ARDS的早期预防对患者的预后至关重要。吸入烟雾或者烧伤后,如果能及时有效地进行早期干预、保护脏器组织细胞及功能,对后续治疗具有重要意义。尽早认识吸入性损伤、监测生命体征及动脉血气,积极治疗休克、保持呼吸道通畅、积极预防肺部感染和并发症是必不可少的。由于烧伤的严重程度与ARDS密切相关,对于烟雾吸入合并皮肤烧伤的患者,有效减轻皮肤烧伤严重程度在一定程度上也可减少SI-ARDS发生。在烧伤后3h内,用冷水冷却伤口20min可以减轻烧伤的严重程度并降低并发症发生率[50]。
共识意见16:
预防SI-ARDS,需要尽可能减少烟雾暴露时间。应立即将受害者撤离火场,去除外衣等机体附着物,采取全面隔离措施进行消毒。