终末期肝病是指包括肝硬化急性失代偿、慢性或慢加急性肝衰竭和肝细胞癌在内的多种病因肝脏疾病的晚期阶段［1］。统计显示，20%~50%的终末期肝病患者可在疾病不同阶段出现各种类型急性肾损伤［2］，其中以包含低血容量导致的急性肾损伤与肝肾综合征型-急性肾损伤为代表的肾前性急性肾损伤最为常见，约占68%；肾小管急性坏死为病变基础的肾性急性肾损伤占32%；肾后性急性肾损伤占比不足1%。本综述从终末期肝病合并急性肾损伤的定义演变、发病机制及诊治进展等方面进行阐述，旨在提高临床医生对终末期肝病合并急性肾损伤患者的早期识别、精准诊断和规范治疗，改善患者预后。
终末期肝病凝血功能障碍的基础与临床表现研究进展
终末期肝病合并细菌等感染，如何选择抗菌药物？
急性肾损伤是由多种病因引起的肾功能快速下降。2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的临床实践指南将急性肾损伤定义为48 h内血肌酐（SCr）上升≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或在7 d内血肌酐升至≥1.5倍基线值水平或连续6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1［3, 4］。肝病患者的肾功能障碍传统定义为SCr≥133 μmol/L，但由于肝硬化患者多伴随肌肉萎缩、液体分布失常及胆红素异常等，影响SCr值准确判断，会导致高估终末期肝病患者的肾小球滤过率（glomerular fliltration rate，GFR）或肾功能。因此，以SCr 133 μmol/L的固定阈值来界定终末期肝病合并急性肾损伤受到质疑。国际腹水俱乐部（International Club of Ascites，ICA）2015年将肝病合并急性肾损伤定义为48 h内SCr浓度上升≥26.5 μmol/L或7 d内较基线上升≥50%。如果没有入院前7 d的SCr值，可以使用入院前3个月内SCr水平作为基线值。由于应用利尿剂可干扰终末期肝病患者实际尿量判定，因此尿量在ICA标准中也被取消。但在重症监护病房患者中，将尿量≤0.5 ml·kg-1·h-1持续6 h以上作为诊断标准之一，患者的死亡率高于单纯用SCr作为诊断标准的患者［5］。肝肾综合征是终末期肝病患者合并肾损害的一类特殊表现，其特征是肾血流减少和GFR下降，但没有血尿、蛋白尿或肾脏超声异常改变等肾脏实质性病变证据。过去，肝肾综合征分为1和2两型，因基于SCr水平对肝肾综合征的分型影响到临床准确判定，因此ICA提出急性肾损伤的新定义和诊断标准，并将1型归为肝肾综合征-急性肾损伤，而2型则归为肝肾综合征-非急性肾损伤。2019年Angeli等［6］根据肾损伤的急性程度和进展情况，将肝肾综合征分为3种形式，即肝肾综合征-急性肾损伤、肝肾综合征-急性肾脏病和肝肾综合征-慢性肾脏病。肝肾综合征-急性肾脏病定义为肾功能损害未达到急性肾损伤标准，或肝肾综合征患者eGFR<60 ml·min-1·（1.73m2）-1，或SCr较基线水平上升<50%，持续时间<90 d，无结构性损伤。肝肾综合征-慢性肾脏病定义为肝肾综合征患者eGFR<60 ml·min-1·（1.73m2）-1持续时间>90 d，无结构性损伤，与肝肾综合征-急性肾脏病合称为肝肾综合征-非急性肾损伤。
终末期肝病患者可发生各种类型的急性肾损伤［7］，其中以低血容量（27%~50%）和肝肾综合征-急性肾损伤（15%~43%）两种肾前性急性肾损伤表现形式为主。但也有文献报道肾小管急性坏死-急性肾损伤（15%~60%）相比肝肾综合征-急性肾损伤（10%~40%）更常见［8, 9, 10］。目前尚缺乏能够准确区分肝肾综合征-急性肾损伤和肾小管急性坏死-急性肾损伤的标志物。1. SCr虽被用来诊断和评估急性肾损伤的严重程度，但作为肾滤过性而非损伤性标志，不能区分急性肾损伤的功能性和结构性病因。2. 既往有研究探索钠排泄分数（fractional excretion of sodium，FENa）在终末期肝病患者中的应用价值，一项纳入200 例失代偿期肝硬化合并急性肾损伤患者的队列研究显示，FENa≤0.447对肝肾综合征-急性肾损伤的敏感性高达77.94%，但特异性仅为65.91%［11］。另有研究显示FENa<1%对于肝肾综合征的诊断敏感性为100%，虽然特异性仅为14%，且可能受利尿剂应用的影响，但FENa已被美国肝病研究学会用于急性肾损伤分型早期识别的重要参考，认为FENa<1%可能提示肝肾综合征［12］。3. 以中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）为代表的新型生物标志物在急性肾损伤临床诊断及分型鉴别中发挥一定价值。一项将NGAL用于肝硬化合并急性肾损伤患者鉴别诊断、预后评估和死亡预测的前瞻性研究证实，尿NGAL可用于鉴别肾小管急性坏死与肝肾综合征-急性肾损伤类型，其最佳临界值为220 μg/g肌酐，约86% ATN患者NGAL高于此临界值，而88% 肝肾综合征-急性肾损伤患者低于此值，且以白蛋白治疗2 d后测量值最为准确［13］。不仅如此，尿NGAL也可用于预测患者短期预后［13, 14］，与28 d内死亡的肝肾综合征-急性肾损伤患者（127 μg/g肌酐）相比，存活患者尿NGAL水平（48 μg/g肌酐）显著降低。4. 一项纳入83例肝硬化合并急性肾损伤患者的队列研究显示，急性肾损伤分型为肾小管急性坏死的患者肝脏脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP）显著高于肝肾综合征患者，分别为27 ng/ml和14 ng/ml，提示L-FABP在这2种急性肾损伤的鉴别诊断中也具有一定价值。5. Yap等［15］观察性研究显示，肾损伤分子-1（kidney injury molecule 1，KIM-1）>1.499 ng/ml的失代偿期肝硬化患者发生肝肾综合征的风险是≤1.499 ng/ml患者的5.6倍，提示KIM-1也有望成为肝肾综合征诊断的指标。将生物标志物信息与传统肾功能指标结合，有助于提高对终末期肝病合并急性肾损伤患者临床诊断的精准性，并用于治疗指导和预后评估。在终末期肝病的整个病程中，诱发急性肾损伤原因众多且发病机制不尽相同，某些机制之间存在一定的重叠和交叉。见图1。终末期肝病患者由于肝小叶结构被破坏，肝脏血流通畅受阻，继发性门静脉血管内压力升高，不仅促进血管内皮细胞生成、释放扩血管活性物质增加，同时肝脏代谢清除能力下降减少对扩血管活性物质灭活，加之门体分流侧支循环开放利于血管扩张活性物质直接进入体循环而免于被肝脏灭活，多种机制共同作用导致机体周围血管扩张，降低全身有效动脉血容量（effective arterial blood volume，EABV）和平均动脉压，减少肾脏血流灌注与GFR，加之肾脏自身调节功能和体液调节受损，诱发急性肾损伤的发生［16］。肝脏存在多种感受器感知并通过复杂的反射机制影响肾脏功能，即“肝-肾反射”。肝窦内压力改变可激活肝脏交感神经，并通过大脑中枢向肾脏传递血管收缩信号，降低肾血流量和GFR。在肝硬化大鼠模型中，去除肝交感神经可导致肾交感神经活性降低，肾功能获得改善；在肝硬化合并肝肾综合征患者中，阻滞腰交感神经，可使GFR、滤过FENa和有效肾血浆流量显著增加。
持续性全身炎症反应是诱发终末期肝病患者疾病进展和合并急性肾损伤等并发症发生的关键因素。研究发现，无继发感染的终末期肝病患者可呈现全身性炎症反应的激活，表现为氧化应激活化及肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6等促炎症细胞因子水平升高，且与疾病的严重程度平行。肠道菌群失衡与细菌易位造成的细菌感染是诱发全身炎症反应的重要起因［17］。终末期肝病患者由于肠道微生态失衡，致病细菌异常增殖，肠源性内毒素生成增加；同时，肝硬化患者门脉高压导致的肠黏膜屏障功能受损、肝脏免疫清除功能下降以及侧支循环分流等因素，容易诱发细菌易位和肠源性内毒素血症。进入血液循环的肠源性毒素不仅加重肝细胞坏死，降低其毒性物质清除能力，同时激活肝内巨噬细胞活化，过度合成、释放促炎因子［18］，形成恶性循环。终末期肝病患者胆汁酸明显升高，可通过肾小管直接毒性和形成管型导致肾小管梗阻等方式造成肾损伤［19］，引起肝硬化患者发生急性肾损伤。关于胆汁性肝硬化的动物研究证实，使用熊去氧胆酸促进胆汁酸排泄有助于肾功能和组织学病变改善［20］。此外，肾上腺功能不全也可参与终末期肝病患者肾损伤的发生。观察性研究发现肝硬化患者发生肾上腺功能不全比例更高，且与疾病进展具有相关性，不除外与其参与调节儿茶酚胺、降低心脏β-肾上腺素受体数量，继而影响心脏收缩力和血管张力，加重肾灌注不足有关。
终末期肝病合并急性肾损伤的管理取决于急性肾损伤临床分期、类型，早期识别并积极处理原发病和诱因、密切关注血流动力学与肾功能相关指标变化至关重要。美国肝病研究学会和欧洲肝脏研究学会对于终末期肝病合并急性肾损伤诊断、分期评价及治疗流程进行了详细推荐［12，21］。见图2。血管收缩剂联合白蛋白是当前肝肾综合征-急性肾损伤一线治疗推荐，一旦诊断成立且立即启动治疗，能够显著改善患者肾功能及预后［22］。血管收缩剂通过收缩腹腔内脏器血管降低门静脉血流灌注缓解门脉压力，同时增加EABV和肾血流量，改善肾脏灌注；白蛋白通过提升血浆胶体渗透压等方式对抗EABV减少和提高平均动脉压来改善肾脏血流灌注。Terlipressin是当前推荐用于肝肾综合征-急性肾损伤治疗的首选血管收缩剂。研究显示，Terlipressin治疗后平均动脉压较基线增加4.1 mmHg，与安慰剂组相比，虽然两组患者SCr水平均随时间推移逐渐下降，但Terlipressin治疗组降低更为显著，针对肝肾综合征治疗总有效率约40%~60%，肝肾综合征-急性肾损伤患者应用Terlipressin相比对照组随访90 d时HRS逆转率更高（32%比17%）、病死率较低（45%比51%），且接受肝移植患者比例更低（23%比29%）［23, 24, 25］。Terlipressin可间断静脉推注，起始剂量0.5~1.0 mg/4~6 h，根据治疗反应及耐受性逐渐增至2 mg/4 h；也可采用静脉滴注方式，初始2 mg/d，最大剂量用至12 mg/d［6］。Terlipressin应答定义为14 d内Scr下降至<132.6 μmol/L或恢复至基线值26.52 μmol/L以下。对于应答或部分应答的患者，应在14 d内停止用药［12］。高达20%的肝肾综合征-急性肾损伤患者停用Terlipressin后出现复发［5］，虽然再次应用依然有效，但停药仍可能复发，因此部分患者需要长期应用Terlipressin联合白蛋白治疗。血清胆红素水平、肝衰竭严重程度、脓毒症［26］、肝外器官功能衰竭［27］、全身炎症反应程度［17］等均影响Terlipressin的治疗效果。对于SCr基础水平<226 μmol/L的HRS患者，Terlipressin疗效更佳［27］。除尿量恢复、SCr下降外，有学者推荐用血清内皮素-1/一氧化氮比值评价Terlipressin治疗反应，比值下降提示Terlipressin治疗有效［28］。
去甲肾上腺素在药物可及性及价格方面相比Terlipressin更具优势，一系列研究显示，0.5~3.0 mg/h去甲肾上腺联合白蛋白对肝肾综合征治疗有效。对比研究发现在升高平均动脉压、改善肾损伤和1个月生存率等方面，去甲肾上腺素与Terlipressin疗效相当［22，29］。但一项开放、单中心的随机对照试验中，经Terlipressin治疗的慢加急性肝衰竭基础合并肝肾综合征-急性肾损伤患者中，40%实现逆转，而去甲肾上腺素治疗仅16.7%，且Terlipressin治疗在提高患者28 d生存率方面更具优势［26］，可能与Terlipressin同时具有降低门脉压力或抑制诱导型一氧化氮合酶生成的优势有关。对于临床无法获取Terlipressin，或存在用药禁忌、不能耐受等情况时，可考虑奥曲肽（100~200 μg/8 h或50 μg/h）、米多君（5~15 mg/8 h）联合白蛋白方案。一项针对肝硬化合并急性肾损伤人群的小型、多中心随机对照研究证实，初始100 μg/8 h奥曲肽（最大剂量200 μg/8 h）与7.5 mg/8 h米多君（最大剂量12.5 mg/8 h）联合白蛋白有助于改善HRS患者肾脏血流灌注、提升GFR，但在肾功能改善率方面不及Terlipressin联用白蛋白方案（29%比70%）［30］。由于门脉高压降低EABV，通过压力感受器反馈性刺激垂体后叶精氨酸加压素分泌，后者靶向作用于肾脏集合管的精氨酸加压素-V2受体，促进自由水回吸收，诱发或加重肝硬化患者腹水或水肿，严重者甚至诱发肝肾综合征。新型强效特异性精氨酸加压素-V2受体拮抗剂托伐普坦被证实具有强大的利尿作用，同时具有纠正低钠血症的作用，且不增加因电解质失衡导致的肝性脑病风险。研究显示，长期使用3.75~7.50 mg/d托伐普坦，在改善肝硬化腹水的同时还可能延缓肝硬化相关肾病的发生［31］，不仅被推荐用于肝硬化腹水患者，更有望成为终末期肝病合并肝肾综合征-急性肾损伤的潜在治疗选择之一。TIPS通过建立肝静脉与门静脉分流，达到缓解门脉高压和重新分配局部血管阻力的目的，因其同时具有抑制RAAS系统激活、提高肾灌注作用，因此被尝试用于治疗终末期肝病合并肝肾综合征患者。Chmielewski等［32］证实，TIPS治疗后肝肾综合征患者血肌酐降低，肾素-醛固酮系统抑制，同时伴随肾脏血流灌注和GFR增加。Meta分析证实，接受TIPS治疗的1-型肝肾综合征和全部类型的肝肾综合征患者肾功能改善率分别达93%和83%，1年期总生存率分别达47%和64%［33］。Charilaou等［34］也发现肝硬化合并肝肾综合征患者接受TIPS治疗后总体病死率明显降低。有学者发现TIPS降低肝肾综合征患者病死率受性别影响，对女性患者无效，但机制不明［35］。虽然肝肾综合征-急性肾损伤患者经TIPS治疗有助于肾功能改善，但由于TIPS术中使用造影剂及术后肝性脑病风险增加，使TIPS作为肝肾综合征常规治疗手段受限。虽然肾脏替代治疗技术（包括血液滤过、透析等）已在终末期肾病患者中广泛应用，但目前针对以肝衰竭为特征的终末期肝病合并肝肾综合征-急性肾损伤患者，肾脏替代治疗仅适用于少数对药物治疗无效，尤其是伴有严重容量超负荷、肾功能恶化、电解质紊乱、血管收缩剂反应较差的肝移植候选者。肾脏替代治疗的优势在于对计划接受肝移植终末期肝病患者，在等待肝源时可以作为移植前的桥梁［36］。虽然多数研究认为肾脏替代治疗能辅助缓解腹水，但在改善患者30 d或180 d存活率方面尚存在争议。分子吸附再循环系统（molecular adsorbents recirculating system，MARS）作为人工肝支持系统中重要模式之一，通过借助白蛋白的吸附性能，选择性置换体内白蛋白结合的有害物质，以达到纠正内环境紊乱、恢复肝肾功能的目的，为肝肾综合征患者提供了一种新的辅助治疗方案，但MARS在改善全身血液动力学和肾功能方面作用尚存在争议。Kade等［37］研究证实，经MARS治疗的患者外周循环阻力、平均动脉压均明显改善、SCr水平下降，且可辅助降低血清胆红素、改善肝性脑病、纠正电解质失衡。然而MARS成本效益负担，高昂费用限制了其在临床推广普及。肝移植能够显著降低终末期肝病合并肝肾综合征-急性肾损伤患者病死率，是当前患者唯一最佳治疗手段，移植后83%患者可获得肾脏改善，且对于肝肾综合征1型和2型患者均适用［38］。影响肝移植后肾功能恢复的机制不除外由于肝肾综合征-急性肾损伤患者长期持续性肾功能损害导致肾小管发生不可逆性病变，但具体分子机制尚有待深入研究。因此在终末期肝病合并肝肾综合征情况下，建议行肝肾联合移植，尤其出现下列情况应优先考虑：肝肾综合征病程超过4~8周、eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、24 h尿蛋白定量>2 g，肾组织病理证实存在肾小球硬化或间质纤维化［39, 40］。对药物治疗无效的肝肾综合征-急性肾损伤患者及时肝移植是肾功能恢复的关键，否则功能性损伤可能演变为结构性肾损害，阻碍患者的肾脏恢复和降低生存率。
总之，急性肾损伤是终末期肝病患者常见危重并发症之一，尽管现有治疗策略能缓解部分肝肾综合征-急性肾损伤患者病情，但如何防止肝肾综合征-急性肾损伤进一步发展为ATN仍在探索中。因此，未来研究方向集中在深入急性肾损伤的病生理机制、探寻理想的诊断标志物，以期实现急性肾损伤精准诊断、早期治疗，降低不良事件的发生风险，以及发掘理想的治疗手段，助力改善终末期肝病合并急性肾损伤患者的预后转归。引用：逯晶晶, 胡洋洋, 张兴, 等. 终末期肝病合并急性肾损伤的诊疗进展[J]. 中华全科医师杂志, 2024, 23(3): 314-319.小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
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