在不眠之夜辗转反侧的人都知道，长期睡眠不足会大大影响我们的工作和生活状态。以往的研究表明，睡眠不足与老年人认知能力下降有关，被认为是阿尔茨海默病 (AD) 的危险因素，但其潜在机制仍不清楚。

在一项来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究中，研究人员使用不同的基因小鼠模型来研究睡眠不足的影响，这些模型在大脑中过量产生淀粉样蛋白沉积物。实验发现，睡眠不足可能会降低大脑中的免疫细胞功能，从而导致认知能力下降。该研究题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”，发表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE杂志。

来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285

不规则的睡眠模式与患神经退行性疾病相关痴呆等疾病有关。睡眠不足已被证明会影响记忆巩固、大脑废物清除以及炎症的神经胶质形态变化。该团队以往的研究发现，小鼠和人类的急性睡眠剥夺会导致脑间质液和脑脊液 (CSF) 中的两种蛋白质在数小时内迅速增加，这两种蛋白质构成了最常见的神经退行性痴呆的关键病理特征—阿尔茨海默氏病 (AD)。

此外，小鼠长期睡眠不足会增加小鼠大脑中的淀粉样蛋白-β (Aβ) 斑块。这有力地表明，生命早期的睡眠不足可能会引发大脑中的病理机制，从而加速神经退行性疾病的发作和进展。

最近发现，小胶质细胞中表达的几种免疫调节基因的变异体，包括 2 型骨髓细胞表达的触发受体 (TREM2)，会增加患 AD 的风险。因此，作者研究了慢性睡眠剥夺是否影响野生型 (WT) 小鼠和淀粉样蛋白斑沉积 5xFAD 小鼠的小胶质细胞功能，并且进一步研究 TREM2 作为 AD 病理学中的关键免疫调节成分是否是必需的。

作者首先探究了慢性睡眠剥夺对 Aβ 斑块病理学的影响，当小鼠 2.5 个月大时大脑中开始出现 Aβ 斑块，睡眠剥夺实验就开始，并持续超过 6 周，之后对小鼠进行安乐死，以研究大脑中早期斑块沉积的变化。结果发现，睡眠剥夺的小鼠睡眠百分比和睡眠时间长度都在下降。此外作者发现，长期睡眠剥夺增加了小分子X34染色的纤维状Aβ斑块和总体免疫阳性Aβ斑块。免疫阳性 Aβ 斑块积累的增加仅存在于睡眠剥夺的5xFAD/T2 CV小鼠中，而在TREM2功能丧失的小鼠中未发现。

来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285

总之，这些发现表明，正常的 TREM2 功能对于调节 5xFAD 小鼠模型中的 Aβ 沉积非常重要，并且 TREM2 是睡眠剥夺对淀粉样蛋白沉积的影响所必需的。

作者接下来通过检查反应性和稳态小胶质细胞标记物的变化来研究睡眠剥夺是否影响小胶质细胞功能。结果发现，睡眠剥夺后，表达 P2RY12和 TMEM119的稳态小胶质细胞群显着减少。睡眠剥夺的小鼠中小胶质细胞溶酶体和反应性小胶质细胞标记物增加，表明睡眠剥夺会导致小胶质细胞功能降低。总体而言，这些发现表明，无论是否存在Aβ斑块，TREM2 都需要促进小胶质细胞表型功能失调，以应对慢性睡眠剥夺。

来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285

由于作者观察到睡眠剥夺引起的淀粉样蛋白斑块负担增加以及 CD68 +小胶质细胞增加以及这些细胞中纤维状 Aβ 的增加，作者假设小胶质细胞介导的 Aβ 降解可能会受损并且无法应对细胞需求由睡眠不足引起的代谢压力引起。为了解决这一假设，作者使用透射电子显微镜研究了溶酶体形态，发现长期睡眠剥夺会导致溶酶体增大。

此外，在缺乏 Aβ 斑块的情况下，睡眠剥夺是损害小胶质细胞溶酶体功能的主要代谢应激源，这也可能导致无法处理和排泄底物的神经元的额外负担，特别是在小胶质细胞功能失调的情况下。

来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285

作者最后又分析脑脊液来进一步研究睡眠不足是否导致蛋白质组的整体变化，以确定在存在或不存在 Aβ 斑块的情况下与睡眠和 TREM2 基因型相关的变化独特或相似的蛋白水解过程。结果发现，尽管 TREM2 或β -淀粉样前体蛋白 (APP) 等其他遗传因素可能补偿或影响睡眠剥夺引发的特定途径，但睡眠不足最终会导致代谢功能障碍。

总之，该研究结果表明，慢性睡眠不足在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中 Aβ 斑块负担方面发挥着关键作用。这项研究提出了有关绘制疾病进展早期变化的重要问题，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2 和小胶质细胞反应性之间存在相互作用。

根据梅奥诊所的数据，估计有 25% 患有轻度至中度疾病的人睡眠受到干扰，而当病情严重时，估计有 50% 的人存在睡眠问题。可见充足的睡眠有多重要，2024年才刚刚开始，祝愿大家都能够有充足的睡眠，健康的身体！

来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285

撰文 | Cathy

编辑 | 小白