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《自然》：回到生命起点！清华大学丁胜团队重磅突破，成功诱导全能干细胞

学术经纬 2022-07-02
▎药明康德内容团队编辑  

从一个受精卵出发，生命开始了奇妙的发育历程。受精卵分裂形成新细胞，这些细胞在分化过程中变得特异化，拥有了自己的特定功能，最终形成由血液、骨骼、大脑等不同组织器官组成的复杂生命体。

显然，这个过程是一条单行道：例如，我们的脑细胞不可能再变回最初的胚胎细胞。但一个诱人的设想是，如果我们能人为逆转这一过程，让成熟细胞重回生命最初的全能状态，我们就能创造并深入探索生命的起点。

图片来源：123RF

近些年来，人为诱导干细胞的研究取得了一系列突破。2012年，诺贝尔生理学或医学奖就授予了该领域的科学家。现在，科学家已经能通过多种技术手段，让体细胞回到胚胎发育早期阶段，重新转变为干细胞。

不过，以上研究实现的是多能干细胞的诱导。多能干细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，但这种潜能并不是无限的，它们无法发育成为完整的个体。

而能做到这一点的，是具有无限分化潜能的全能干细胞。它们可以分化形成所有胚内与胚外组织，具备发育成胎儿和周围卵黄囊、胎盘，形成完整个体的潜力。

因此，实现全能干细胞的诱导对于理解生命起源有着重要意义，但实现这一目标的难度也要大得多。目前的技术手段只能利用生殖细胞，通过试管受精或体细胞核移植短暂地形成全能干细胞。通过非生殖细胞诱导并维持全能干细胞，被誉为该领域的一座圣杯。

在一项发表于《自然》的最新研究中，清华大学药学院丁胜教授团队通过3种小分子药物组合形成的“鸡尾酒”，实现了全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。


“通常除了全能干细胞，没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。为了更好地研究和控制全能干细胞，我们建立了一个能够诱导并维持这些细胞的系统，并采用严格的标准来确认全能干细胞的身份。”丁胜教授解释道。

对小鼠而言，只有受精卵和二细胞胚胎具有全能性，能分化形成完整个体。而这项研究形成的化学诱导全能干细胞（ciTotiSCs），就相当于二细胞胚胎阶段。

研究团队找到的药物组合是从数千个小分子组合中筛选而来的，具体而言，这3种小分子分别是：
  • TTNPB，一种维甲酸受体激动剂，对于诱导细胞全能性必不可缺；
  • 1-氮杂坎帕罗酮（1-Azakenpaullone），可以抑制TTNPB在长期培养中带来的副作用、促进全能干细胞的自我更新；
  • 最后，WS6起到促进、维持全能干细胞稳定的作用。

根据首字母，这3种分子的组合被称作TAW鸡尾酒组合。

▲ 通过化学定向诱导形成ciTotiSC（OCT4绿色荧光标记的是多能干细胞，MERVL红色荧光标记的是全能干细胞）（图片来源：参考资料[1]）

 “TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子，但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。”丁胜教授表示。

随后，研究团队分别通过基因水平的研究，以及体外的分化潜力测试，验证了TAW诱导后的细胞具有的全能性。

他们发现在TAW细胞中，有数百个关键基因被开启。这些基因常见于全能干细胞中，并被奉为确定全能性的标准。同时，与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态，说明TAW细胞的全能性而不是多能性。

在体外测试中，TAW细胞被注射至小鼠早期胚胎中，结果这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点，而且在体内还分化成胚内和胚外谱系，表现出形成完整个体的潜力。

▲ ciTotiSC具备发育成周围卵黄囊和胎盘的潜力（图片来源：参考资料[1]）

对于这一突破对未来研究的影响，丁胜教授表示，“作为科学家，我们会专注于推动科学发现，并为未来的研究者奠定科学研究与社会伦理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革，合理调整科学研究与社会伦理的平衡，让科学能有更多探索的空间，为人类的发展拓宽边界。”

参考资料：
[1] Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. et al. Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04967-9
[2] 清华大学药学院丁胜团队在《自然》发表突破性全能干细胞创新研究 Retrieved June 21st, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g

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