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阿尔法是一群小鼠中的“王者”。当它与其他小鼠在管道中狭路相逢，只需一个眼神就能把对方逼退。但有一天情况变了：对面的“鼠小弟”不知哪来的勇气，和阿尔法对峙几秒后竟将“王者”挤出了管道。连续几天遭遇 “滑铁卢”，阿尔法变得郁郁寡欢，失去了往日的霸气……策划这一反转的是浙江大学的脑科学家，他们目睹了阿尔法“皇冠掉落”的过程，并同步记录着其大脑的神经活动。历经6年实验，小鼠阿尔法的故事被他们写进了研究论文。▲研究团队利用钻管测试发现了社会等级与抑郁症的关系（图片来源：胡海岚教授团队）在一项发表于《细胞》杂志的最新研究中，浙江大学胡海岚教授团队建立了优势等级下降导致抑郁样行为的动物模型，并揭开了其中的关键神经机制。胡海岚教授也是2020年药明康德生命化学研究奖杰出成就奖得主。无论是人类还是动物，社会等级都对其身心健康有着重要影响。动物行为学家珍妮·古道尔在对黑猩猩的观察中发现，原本处于高等级的黑猩猩在“退位”后会出现绝食、停止社交等抑郁相关行为。一项关于美国移民的研究表明，移民后社会地位往往会下降，他们患抑郁症的风险是正常人的近3倍。胡海岚教授十分好奇这些现象背后的神经机制：“人类抑郁症90%是由社会因素引发的，优势等级地位作为社会因素的重要方面，是我们研究抑郁症的一个突破口。”为了研究优势等级下降与抑郁症的关联，科学家首先要在实验室构建能模拟这一过程的动物模型。胡海岚团队使用了他们开发的“钻管测试”方法，通过在管道中的输赢判断小鼠的优势等级：让两只小鼠在只容一只小鼠通过的管道中相遇，狭路相逢“优”者胜，等级高的小鼠会将对方逼退。文章开头的小鼠阿尔法，正是在“钻管测试”中胜出的“王者”小鼠。▲用于测试优势等级的钻管测试（视频来源：胡海岚教授团队）在新的实验中，研究人员再一次组织阿尔法与往日的手下败将“鼠小弟”进行钻管比试。但是这一次，“鼠小弟”身后的通道被堵住了，没有退路的它硬着头皮向阿尔法发起了进攻，最终将“王者”挤出了管道。经历连日的“被迫失败”，阿尔法开始主动认怂为“鼠小弟”让道。“这说明了它丧失了原来的优势地位。”论文第一作者范郑晓博士说。回到日常群居生活，阿尔法也开始将昔日的“宝座”——更温暖的位置让给“鼠小弟”。随后的强迫游泳实验和糖水偏好行为实验也表明，小鼠阿尔法出现了明显的抑郁样行为。▲研究人员正在对小鼠进行“钻管测试”（图片来源：胡海岚教授团队）范郑晓博士说，小鼠阿尔法的经历从某种程度上模拟了人类世界优势地位下降导致抑郁症的情况。利用这个全新的动物模型，研究人员能够进一步开展实验，研究其背后的神经机制。小鼠阿尔法的变化是怎么产生的？研究团队注意到，抑郁样行为发生且只发生在社会地位“速降”的高等级小鼠身上，这一现象提示，原因可能与预期与现实之间的落差相关。通过一系列实验，胡海岚团队认为“奖赏预测误差”是外部经历转化为大脑变化的“导火索”，介导了由社会地位下降而引发的抑郁样行为。“奖赏预测误差”理论认为，当个体没有获得预期中的奖励时，实际的奖赏与其预期出现偏差，就会抑制大脑中负责让人愉悦的“奖赏中心”，从而产生负面的情绪。研究过程中，研究团队通过光纤实时追踪小鼠特定脑区的钙活动与神经电活动信号，最终揭开了背后的神经机制：小鼠大脑中海马体下方一处叫外侧缰核的核团是大脑的“反奖赏中心”，很多负性刺激能够激活这一区域。胡海岚团队2018年在《自然》杂志发表研究指出，外侧缰核脑区过度活跃会诱发抑郁样行为。在最新研究中，这一脑区被证实是“被迫失败”触发大脑变化的关键脑区。▲“鼠王”在遭遇“鼠小弟”挑战时，外侧缰核脑区呈现明显激活（视频来源：胡海岚教授团队）当高等级小鼠遭遇“被迫失败”时，“奖赏预测误差”效应会激活外侧缰核，导致簇状放电频率升高，引发抑郁样行为。与此同时，负责编码社会竞争的脑区——内侧前额叶皮层（mPFC）兴奋性神经元的活性也下降了，导致小鼠表现出“认怂”和“自我降级”的行为。“奖赏预期误差介导的外侧缰核激活是竞争挫败引发抑郁状态的神经机制。”范郑晓博士说。▲奖赏预测误差介导外侧缰核激活是竞争挫败引发抑郁状态的神经机制（图片来源：参考资料[1]） 社会等级与抑郁症，是胡海岚团队持续多年聚焦的两个研究领域。2017年和2021年，她的团队先后在《科学》《神经元》发文，揭示小鼠前额叶皮层对调控社会等级的关键作用。通过操控阿尔法经历“被迫失败”，研究团队成功建立了基于心理应激的抑郁症动物模型，并找到了调控这一过程的神经机制。小鼠阿尔法的经历模拟了人类社会中的竞争状态，有助于帮助人们认识并干预这类社会因素导致的抑郁症。 ▲通讯作者胡海岚教授与第一作者范郑晓博士在实验室（图片来源：胡海岚教授团队）研究过程中，团队还注意到：激活内侧前额叶皮层脑区能重新激发起小鼠的“斗志”，在钻管测试中反败为胜，连续经历这样的胜利，小鼠的抑郁样行为逐渐缓解。故事的结尾，经历了数轮“被迫失败”小鼠阿尔法又在研究人员的帮助下“重回巅峰”，恢复了往日的霸气。“这一发现为抑郁症的干预治疗提供了启示。”范郑晓博士说。在这项研究中，比起阿尔法这样的“鼠王”，处于低等级的小鼠似乎拥有更强大的内心，经历失败并没有导致抑郁样行为。相比之下，习惯了胜利的高等级小鼠则更加“玻璃心”。胡海岚教授认为，这一现象也从侧面说明了挫折教育的必要性。社会竞争在人类的生活中十分常见，既然“奖赏预期误差”会介导由竞争挫败引发的抑郁，那么主动学会合理调整“奖赏预期”，或许能有效避免“误差”，让我们拥有更抗挫的内心。浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生范郑晓为第一作者，博士生常家瑞、梁艺蓝、张超逸、郑迪旸、王俊盈、徐迎和博士后朱鸿等也在研究中做出了贡献。本研究还得到了新加坡A*STAR李启靖教授的大力支持，以及阿姆斯特丹大学Helmut Kessels教授和浙江大学脑科学与脑医学学院的李浩洪教授的宝贵建议。该研究主要受科技创新2030重大项目，国家自然科学基金，广东省重点领域研发计划，国家重点研发计划，“111计划”项目，臻溪生命科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目，上海高等研究院繁星科学基金，浙江省自然科学基金等项目的资助。
参考资料：
[1] Zhengxiao Fan et al., Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.033
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