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《细胞》子刊解密妈妈肚子里的“战争”：新生儿的终身健康，离不开父亲的这个基因

学术经纬 学术经纬 2023-09-23

▎药明康德内容团队编辑  


当胚胎在母亲的子宫中着床，在接下来漫长的妊娠过程中，母亲提供的各种营养物质通过胎盘传递给胎儿，确保了胎儿的顺利成长与发育。这个故事充满了母爱的温暖，不过如果站在生理学的角度，母亲与胎儿之间除了这样的合作关系，在不经意间还进行着一场暗中的“拉锯战”。而这场“冲突”争夺的对象，就是营养资源。

自从胎盘哺乳动物在1.5亿年前出现，这样的“冲突”就伴随着演化过程延续至今，影响着包括人类在内的动物。母亲当然希望胎儿能顺利发育、存活，但她们分配给胎儿的营养是限量的，因为她们也需要足够的营养物质保持自己的身体健康。此外，一旦摄入过量的营养，这些体型巨大的胎儿还会给分娩带来巨大的挑战，并且对母亲今后的生育能力造成不利影响。

另一方面，胎儿却演化出了能调控母亲的生理代谢，从而加强胎盘营养输送的能力，但其背后的机制仍是个谜。

现在，来自剑桥大学的科学家通过小鼠实验发现：在这场看似由母亲和胎儿参与的竞争中，源自父亲的遗传物质也会参与其中，在暗中帮助胎儿获取生长必需的营养物质。今日，这项研究在线发表于《细胞-代谢》杂志。


要理解这个远程的操控过程，我们需要从印记基因（imprinted gene）说起。一般来说，来自父母双方的等位基因在后代体内有着相似的表达水平；但在少数情况下，基因的表达主要来自父母其中一方，并且需要精确的调控。而印记基因，即基因上有甲基化修饰等表观遗传标记，就是一种实现精确调控的方式。

有趣的是，在已知的印记基因中，来自父亲的印记基因往往会加速胚胎发育，母方的则起到相反的限制作用。

“父亲控制的基因会倾向于为了胎儿而调控母亲的营养资源，确保胎儿健康成长。虽然怀孕在很大程度上是合作性的，但母亲与胎儿之间存在潜在的冲突，其中印记基因和胎盘被认为起到了关键作用。” 领导这项研究的生理学教授Amanda Sferruzzi-Perri说。

其中，由父亲表达的Igf2就是一个重要的印记基因。Igf2可以为胰岛素样生长因子2（Insulin Like Growth Factor 2, IGF2）的生产提供指令，它们在胎盘的内分泌细胞中高度表达。而作为与胰岛素结构相似的生长因子，IGF2能促进胎儿生长，并在包括胎盘、肝脏、大脑在内的胎儿组织的发育中发挥关键作用。

那么，一旦缺少了lgf2，妊娠过程中的母亲与胎儿会受到什么样的影响？

▲小鼠胎盘的内分泌细胞（绿色）是远程调控营养供应和胎儿生长的关键（图片来源：Sferruzzi-Perri实验室）

在最新研究中，作者敲除了小鼠胎盘内分泌细胞中的Igf2。他们观察到，这些细胞向受孕小鼠传递内分泌信号的能力受损。lgf2控制着胎盘的激素生产，这些激素可以调控受孕小鼠胰腺的胰岛素生产，以及肝脏和其他代谢器官的应答。

因此不出意料地，研究团队观察到受孕小鼠的生理适应性明显下降。一个重要的变化在于胰岛素抵抗状态。在妊娠期间，正常情况下IGF2的释放会导致受孕小鼠处于胰岛素抵抗状态，它们对血糖的吸收减弱，因此营养物质在循环系统中更容易进入胎儿体内。同样，IGF2还能使受孕小鼠的脂质调动能力提升，让脂质更容易被胎儿获取。

但在lgf2被敲除的情况下，上述过程都遭到了反转，胎儿能获得的重要营养物质葡萄糖、脂质减少，这使得胎儿的生长发育受到了抑制，并且出现了血糖过低的现象。

▲胎盘内分泌细胞中lgf2的缺失与较差的胎儿发育相关（图片来源：参考资料[1]）

论文第一作者Jorge Lopez-Tello博士解释道：“如果来自父亲的lgf2的功能在信号细胞中被关闭，母亲就不会在循环系统中产生足够的葡萄糖与脂质。因此，胎儿无法得到足够的营养物质，也就不能正常生长。”

进一步的研究发现，lgf2的缺失影响的不仅是妊娠过程，还会对即将出生的后代的代谢功能造成持久性影响。这些下一代小鼠不仅出生时的体型较小，在成年后也表现出了糖尿病与肥胖的早期迹象。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

“我们的研究强调了受控的营养物质分配对后代的终身健康有多么重要。” Sferruzzi-Perri表示。接下来，研究团队将试图理解lgf2是如何调控胎盘激素的，并揭开这些激素的功能。未来的研究有望帮助科学家发现靶向胎盘的新策略，以改善母亲和婴儿的健康。

参考资料：
[1] Jorge Lopez-Tello et al., Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.06.007
[2] Unborn babies use ‘greedy’ gene from dads to ‘remote-control’ mums into feeding them extra food. Retrieved July 11, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/994920


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