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对性行为至关重要，还有望治疗多种疾病！热门诺奖蛋白最新进展

学术经纬 学术经纬 2024-01-13
▎药明康德内容团队编辑  

我们如何感知世界？2021年的诺贝尔生理学或医学奖，就授予了两位解答这一问题的科学家。其中，斯克里普斯研究所的Ardem Patapoutian教授因发现了触觉受体——PIEZO蛋白家族，而与发现了温度受体TRPV1与TRPM8的David Julius教授共同获奖。

Patapoutian教授探索的，是机械性刺激如何转换成触觉和压力的问题。通过培养对机械压力敏感的细胞，Patapoutian教授找到了被机械力激活的离子通道，也就是PIEZO家族的两个成员——PIEZO1和PIEZO2。在接下来的工作中，PIEZO1和PIEZO2还被证明在包括血压、呼吸和膀胱控制等生理过程中起到重要作用，因此有助于维持血压稳定、调节呼吸以及泌尿系统的正常功能。

▲PIEZO的发现与作用方式示意图（图片来源：诺贝尔奖官网）


在登上科学界最高殿堂之后，关于PIEZO的研究成果进一步涌现，这些研究不仅揭示了两种PIEZO蛋白在多个生理过程中不为人知的作用，还为多种疾病的治疗提供了有力的潜在靶点。在接下来的文章中，我们将看到近两年关于PIEZO蛋白的重磅进展，如何改变我们对机体的认知、影响疾病治疗。

PIEZO2：成功交配的关键条件



关于PIEZO2蛋白最近的一项重要发现，来自最新一期《科学》杂志的研究论文。美国补充与整合医学中心（NCCIH）Alexander Chesler教授领导的研究首次发现，PIEZO2在动物的性行为与交配中起到了至关重要的作用。


这项研究以小鼠为例展开了实验，研究者首先检测了小鼠会阴部对机械力刺激的反应。会阴是位于雄性或雌性生殖器与肛门连线之间的区域，动物在进行性行为前，常常会通过刺激这一区域来触发交配需要的生理反应。但会阴刺激影响交配的方式却不为人知。

最新研究使用一种可以产生标准压力的细丝来刺激小鼠的会阴，发现对于PIEZO2离子通道完整的小鼠，相比于足底接受刺激，会阴在更弱的作用力刺激下就会引起反应，也就是会阴对机械刺激更为敏感。相反，一旦Piezo2基因失活，小鼠会阴部对细丝的反应就会严重丧失。

以上实验表明，PIEZO2对于触发小鼠对会阴部微弱触摸行为的反应至关重要。缺少了PIEZO2时，即使在较强的刺激下，也很难引起反应。那么，PIEZO2的缺陷是否会影响小鼠正常的交配与繁衍呢？接下来的实验给出了肯定的答案：Piezo2基因敲除小鼠无法产生后代，说明PIEZO2对于成功的交配必不可少。

▲PIEZO在性行为中的作用机制（图片来源：参考资料[2]）


随后，研究团队进一步确认了一类特殊的神经元——会阴C纤维低阈值机械感受器（cLTMR）参与其中，是性行为的重要驱动因素。

在小鼠实验的基础上，这项研究还通过对人类PIEZO2缺陷综合征患者的临床评估，揭示了PIEZO2在哺乳动物间的保守性。评估包含的5位患者均报告称生殖器感觉的敏感性严重下降。需要指出的是，这些人均表示自己的性活动是令人满意、有益的。这一结果说明，或许存在其他类型的感觉输入可以弥补PIEZO2功能丧失造成的缺陷。

综上，这篇《科学》论文不仅揭示了PIEZO2在性行为中的关键作用，还为相关疾病的治疗提供了潜在靶点，例如通过PIEZO2抑制剂缓解生殖器的过度敏感与疼痛，或是利用PIEZO2激动剂提升生殖器低敏感者对刺激的反应。

“痒”的开关与控制肠道运动



在发现PIEZO蛋白后，Patapoutian教授在对此类机械力受体的研究中取得了多项新发现。例如，2020年的一篇《自然》论文曾指出，PIEZO2是膀胱能够感知尿意的关键蛋白。（更多阅读：今日《自然》：憋尿的感觉是怎么来的？）而在荣获诺奖后，Patapoutian教授在近两年又陆续揭示了PIEZO蛋白家族在机体中扮演的更多关键角色。

一年前，Patapoutian教授领导的一项研究就登上《自然》杂志，解决了一个关于“痒”的长期难题：机体能感知到“挠痒痒”的关键，正是PIEZO1蛋白。


虽然同为PIEZO家族的成员，但PIEZO1与PIEZO2的功能还是存在着不少差异。例如相比于后者，PIEZO1一度被认为几乎不存在于感觉神经元中，因此似乎更多参与触觉以外的功能。但这项研究却发现，PIEZO1现身于一小部分感觉神经元中，它们的存在对于小鼠感知机械导致的痒（也就是挠痒痒）是不可或缺的。

这项研究还发现，病理性的痒，例如特应性皮炎的慢性瘙痒症状，也可以通过阻断PIEZO1而得到缓解，因此这项突破也为慢性骚痒的治疗提供了潜在方向。

就在本月，Patapoutian教授团队的又一项最新发现再次登上顶刊——他们在一篇《细胞》论文中揭示了PIEZO2对于维持正常肠道功能的关键作用。


食物通过胃肠道的速度对于维持消化系统的健康有着重要意义。速度太慢，水分被大量吸收，可能造成便秘；太快，则有腹泻的风险。那么，我们的感觉通路是如何控制合理的肠道运动速度的？

研究团队首先调查了一批存在PIEZO2功能先天缺陷的患者，他们报告了一系列胃肠道功能障碍，包括粪便状态异常，其中少数人甚至报告称无法感知排便。

为了进一步探索PIEZO2调控肠道生理的机制，作者在小鼠实验中敲除了PIEZO2，结果这些小鼠的胃肠道通过速度加快，粪便含水量增加。因此，PIEZO2可以感知胃肠道中的食物，并且对于控制胃肠道转运速度非常重要。“食物和其他摄入的内容物激活了PIEZO2，进而显著减缓肠道转运。” Patapoutian教授表示。

▲PIEZO2对于调节肠道运动的作用（图片来源：参考资料[4]）


此外，研究团队还精确定位了控制肠道通过时间的神经通路，证实背根神经节中的神经元专门负责控制肠道运动。综上，这项发现有望为炎性肠病、肠易激综合征等胃肠道疾病的治疗提供新的靶点。

更多治疗靶点：从内脏痛到神经系统疾病



除了控制肠道运动，PIEZO2与胃肠道的关联还体现在内脏疼痛的机制上。

内脏疼痛是炎性肠病、肠易激综合征等胃肠道失调的典型症状，但内脏疼痛的神经机制仍是未解之谜。发表于《神经元》杂志的一项研究发现，借助腺相关病毒消除支配结直肠的TRPV1+伤害感受器，可以在小鼠中显著减弱结直肠膨胀引起的内脏运动反应；而选择性去除TRPV1+伤害感受器上的PIEZO2离子通道，会持续减弱内脏运动反应。这项研究证明，TRPV1+伤害感受器表达的PIEZO2通道，对于生理状态下的内脏机械敏感性，以及病理状态下的内脏超敏性都至关重要。由此，这项研究也为内脏疼痛的治疗提供了潜在靶点。


与PIEZO2主要参与触觉过程不同的是，PIEZO1还会与神经系统疾病的发展有关，因此在神经系统疾病的治疗中展现出令人欣喜的潜力。厦门大学莫玮教授团队在一篇《神经元》论文中，就阐述了一种基于PIEZO1抑制阿尔茨海默病进展的策略。


β-淀粉样蛋白（Aβ）纤维化形成的斑块，是阿尔茨海默病的典型病理特征。研究团队在小鼠实验中发现，当Aβ斑块变硬，小胶质细胞的PIEZO1能够感知Aβ斑块的机械力刺激，从而激活小胶质细胞、清除Aβ斑块。相反，当PIEZO1缺失，小胶质细胞无法作出上述响应，这些小鼠的阿尔茨海默病进一步进展，认知能力下降；而通过药物激活PIEZO1，阿尔茨海默病的症状则得到缓解。因此，根据这项研究，PIEZO1有望成为改善阿尔茨海默病症状的全新靶点。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[6]）


需要指出的是，PIEZO1对神经系统的影响不仅体现在阿尔茨海默病上。伴随着研究工具的发现，PIEZO1在脑缺血、神经胶质瘤、与衰老相关的痴呆症等神经系统疾病进程中的作用，也将得到进一步的发掘。

封面图来源：123RF

参考资料：
[1] Lam RM et al., PIEZO2 and perineal mechanosensation are essential for sexual function. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg0144
[2] Arlene J. George and Victoria E. Abraira, Good vibrations. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adj8674
[3] Rose Z. Hill et al., PIEZO1 transduces mechanical itch in mice. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04860-5
[4] Servin-Vences  et al., PIEZO2 in somatosensory neurons controls gastrointestinal transit. Cell (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.006
[5] Zili Xie et al., Piezo2 channels expressed by colon-innervating TRPV1-lineage neurons mediate visceral mechanical hypersensitivity. Neuron (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.11.015
[6] Jin Hu et al., Microglial Piezo1 senses Aβ fibril stiffness to restrict Alzheimer’s disease. Neuron (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.10.021

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