阿尔兹海默病治疗的曙光 | 仑卡奈单抗可在18个月降低27%的认知能力减退
《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）发表社论指出，近期关于仑卡奈单抗的研究结果有望减缓早发性阿尔兹海默病的进展，但同时也存在着多方面的争议。同期发表Gregory及其同事的文章提到，现在是时候“做出转变，了解阿尔兹海默病是一种症状出现前数十年即可检测和管理的脑部疾病”。虽然临床研究进程缓慢，需要数年时间才可能研发出真正的疾病修饰治疗，但就目前的任何进展而言，能够改善阿尔兹海默病患者及其家人的生活质量，哪怕只有数周或数月的时间，对患者及其家人而言也是有价值的。
据估计，全球范围内每3秒钟就有一例新诊断出的阿尔兹海默病患者，相当于每年有1000万例新发病例。2021年里，仅在美国，阿尔茨海默病患者的无薪照护者的工作时长超过了160亿小时。预计到2030年，阿尔茨海默病所致全球经济负担年度成本将达到2.8万亿美元。国际阿尔兹海默病协会（Alzheimer's Disease International）表示，如果将痴呆症视作一个国家，其将成为世界第14大经济体。因此，不难理解为什么阿尔兹海默病（最常见的痴呆症）领域出现的任何新进展都会引起人们的热切关注。卫材（Eisai）和渤健（Biogen）近期联合宣布了来自Clarity AD的最新进展 [1]，这是一项仑卡奈单抗（Lecanemab）治疗早发性阿尔兹海默病的III期临床试验结果。
可溶性β淀粉样蛋白原纤维是阿尔兹海默病的典型标志物，仑卡奈单抗是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合可溶性β淀粉样蛋白原纤维。Clarity AD纳入50-90岁存在情景记忆客观受损、大脑淀粉样病理改变和各种合并症（比如高血压、糖尿病、心脏病、肥胖和肾脏疾病）的患者，比较了仑卡奈单抗与安慰剂的疗效。该研究使用临床痴呆评定量表累加评分评估临床认知能力减退程度作为主要终点指标，发现与安慰剂相比，仑卡奈单抗可降低认知能力减退（18个月降低了 27%；p=0.00005），该结果提示至少有望减缓早发性阿尔兹海默病的进展，并且使患者的认知和记忆功能保留更长时间，这无疑为阿尔兹海默病患者带来了曙光。
然而，在过去一段时间里，该领域虽然不断给人希望，却最终难逃期望落空。有两个典型事例，一个是因研究结果显示缺乏明显获益，在法国获得许可治疗痴呆的三款乙酰胆碱酯酶抑制剂于2018年5月被撤回资助[2]，另一个是近期关于美国食品药品监督管理局（FDA）2021年6月批准的Aducanumab引发了众多争议[3]。因此，考虑任何新的进展是否切实对患者有益至关重要。鉴于之前关于Bapineuzumab、Solanezumab和Gantenerumab等抗β淀粉样蛋白抗体的临床试验未能达到主要终点，研究真正的新颖之处可能并不在于仑卡奈单抗在已经确诊阿尔兹海默病的患者中表现出优于安慰剂的疗效，而在于其后续正在进行的AHEAD 3-45 III期试验（NCT04468659）[4]，针对未出现任何阿尔兹海默病症状或体征但大脑淀粉样蛋白沉积增加的人群，比较了仑卡奈单抗与安慰剂的疗效。
Sarah Gregory及其同事在文章中指出，只有招募处于阿尔兹海默病最早期阶段的受试者，才有可能了解和阻止（或至少减缓）阿尔兹海默病的发生发展，从而真正验证疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）的概念。
虽然预计AHEAD 3-45的结果在2027年底之前不会公布，针对阿尔兹海默病研究学界所呼吁的改变，制药行业和试验资助方做出的反应令人鼓舞。2003年至2019年间，有200余种治疗阿尔兹海默病的研究药物未能达到临床研究终点或被弃用[5]；在此期间，没有一种药物获得FDA批准用于治疗阿尔兹海默病，而此前25年几乎同样一无所获。虽然有人认为所谓的以淀粉样蛋白为中心的药物研发途径未能给患者带来任何实际益处[6]，但问题的根结可能并不是药物本身，而是各项研究反复试图以大致相同的方式检测具有类似作用机制的药物，而未注意到治疗开始时间较晚、剂量不当以及试验受试者选择不当等可能导致失败的因素。
据世界卫生组织（WHO）预测，到2050年，全球将有1.39亿痴呆患者，其中阿尔兹海默病患者约占60%-70%，且大多数患者生活在中低收入国家。医疗费用、照护人员和患者的生产力损失，甚至阿尔兹海默病患者可能丧失的人权，所导致的相关经济和社会负担对于阿尔兹海默病相关研究而言十分沉重，亟需改变现状。做出改变的时机已经成熟，或者说，根据Gregory及其同事的表述，现在是时候“做出转变，了解阿尔兹海默病是一种症状出现前数十年即可检测和管理的脑部疾病”。虽然临床研究进程缓慢，需要数年时间才可能研发出真正的疾病修饰治疗，但就目前的任何进展而言，能够改善阿尔兹海默病患者及其家人的生活质量，哪怕只有数周或数月的时间，对患者及其家人而言也是有价值的。END
参考资料：
[1] https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary
[2] https://www.bmj.com/content/367/bmj.l6930.full
[3] https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1682
[4] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04468659
[5] https://www.mdpi.com/2227-9059/7/4/97
[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jnc.13632
题图copyright © ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY
*中文翻译供参考，以论文原文为准
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