Ultragenyx——成立四年登陆纳斯达克的罕见病药物公司
Highlights
Ultragenyx, 专注于为罕见病提供药物的硅谷新星
罕见病药物公司商业模式解析
职业经验分享
撰文 | 陈欣泓
责编 | 石悦琳
审稿 | 丁霄哲
“Alone we are rare,
together we are strong.”
-- Rare Disease Day 2/28
两千分之一的发病率，不到二十万患者，这一个个数字定义了“罕见病”这个听上去遥远而空洞的概念。然而，构成这些冰冷的数字的其实是一个个患者鲜活的生命与有趣的灵魂。罕见病的罕见不只是病的罕见，也是药的罕见。截至2016年，全球已发现大约7000种罕见病，仅在美国就有近3000万人患病，而只有5%的罕见病有对症药。许多病人在经历了漫长的确诊过程之后，往往等来的却是目前无药可治的绝望。
罕见病现况，以美国为例 [1]
黏多糖贮积症(Mucopolysaccharidosis, 简称为MPS)就是罕见病中著名的一员，MPS是一类极其罕见的常染色体遗传性代谢疾病，这种疾病的患者由于溶酶体中降解黏多糖的水解酶发生突变导致黏多糖在细胞内聚集，主要包括七种亚型。其中的MPS VII（又被称为Sly Syndrom）症状严重的患者在婴儿期就会患上胎儿水肿，常常无法存活过婴儿期。症状较轻的患者会有运动和呼吸障碍，同时肝脾功能异常，严重影响发育过程与生活质量，这种罕见病一直没有有效的治疗方法。
“粘宝宝”(粘多糖症患儿的俗称)
令人感到欣慰的是，在2017年，这个极罕见病患者群体收到了来自硅谷的上市公司Ultragenyx的好消息, 第一个治疗MPS VII的药物Mepsevii被FDA批准，这种药物使用的是替代酶疗法(enzyme replacement therapy, ERT)，通过持续性的静脉注射这个重组水解酶药物，患者水解黏多糖的能力将得到极大的恢复，从而减轻一系列的症状。
短短六个月之后，这个公司又给将近15000名XLH(X染色体连锁低磷血症)患者带去了新的治疗药物---Crysvita。XLH患者体内一种名为FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23)的激素分泌过多，这类荷尔蒙的过剩会导致磷酸盐随尿液排出并且阻碍肾脏内活性维生素D的生成，从而导致严重的骨骼发育异常, 作为一个单抗药物，Crysvita能够结合FGF23，并抑制这一荷尔蒙的活性，从而促进肾脏对磷等重吸收并增加血液的维生素D浓度。这个药物目前还在进行针对另一个病因非常类似的罕见病---肿瘤性软骨症(tumor-induced osteomalacia, TIO)的临床2期实验。
Crysvita(KRN23)作用机制示意图 [2]
作为罕见病药物开发领域冉冉上升的一颗新星，Ultragenyx于2010年在硅谷创立，早期投资人包括F-Prime Capital Partners, HealthCap, Pappas Ventures等。经过两轮融资后，在2014年，这个仅有59名雇员的初创公司成功在纳斯达克上市。IPO首日股价翻倍，截至2018年6月市值已逾37亿美金。从创立之初就专攻罕见病的Ultragenyx，八年以来，除了上述提到的Mepsevii和Crysvita两个蛋白药物被FDA批准之外，还有一个小分子药已进入临床2期(该药可用于治疗长链脂肪酸代谢障碍和糖转运障碍，这两类罕见病分别会造成患儿在婴儿期死亡和大脑发育异常), 以及两个已进入临床1期的基因治疗药物(分别治疗尿酸循环障碍及糖原储存障碍)。
我们有幸采访到了Ultragenyx技术团队的核心成员M博士，请他更详细地介绍这样一个罕见病药物公司的商业模式以及他自己在业界工作的心得体会。
问: Ultragenyx为何会选择罕见病作为主要开发对象？罕见病研发成本这么较高药物开发的成本这么高，而罕见病的患者数目又少，只开发罕见病药物如何盈利？
M: 这是一个很好的问题。
目前罕见病在美国的定义是患者人数少于20万人，这个数目与许多常见疾病的患者数目无法相提并论。与许多常见疾病目前可能有一些治疗手段不同，这些罕见病的患者常常面临的是一种药物都还没有的状况，因此对于罕见病药物开发的需求还是很紧迫的。 虽然每种罕见病的患者数目较少，但目前全球大概有七千种已知的罕见病，患者的总量也是不可忽视的。
此外，目前学术界对许多罕见病的病因已经有了很明确的研究成果，相比于许多常见疾病病因的高度复杂性与异质性，这类罕见病一般是较清晰的单基因遗传病或某个分子紊乱引起的疾病, 相对来说能更有信心地进行药物开发。
对于如何盈利的问题，首先，罕见病虽然有其自主定价优势[3]，不过相对于其他更常见的疾病的药物来说药物本身的利润回收率还是较低。
所以，罕见病药物研发的很大一部分利润其实来自于监管机构的政策支持。很多人认为FDA只是个单纯的监管机构，但其实它的目标也是通过给予你支持来带给更多患者有效的治疗手段，因此他们出台了一系列相关的政策来鼓励大家开发罕见病药物。
我们开发药物主要受益于FDA的儿科罕见病药物优先审批券奖励计划(Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program), 这个计划指如果你开发的药物是一种儿科罕见病药物，那么FDA除了会加快你这个药物的审批流程之外，还会额外奖励给你的企业一张优先审批券，这张药物优先审批券是用于你们企业以后开发的其他药物的(不需要是罕见病药物，而且这张奖券是可以转让给其他公司的, 可以用于任何药物，能够让药物审批加快六个月)。
因此像我们这种专注于罕见病药物开发的企业，由于开发的每个药物自身都是可以进入快速审批通道的，并不需要额外的优先审批券，就可以通过将这张奖券转让给其他制药企业来获得可观的利润，从而补偿我们的研发成本与药物利润的差异，给投资人带来回报。比如我们之前开发Mepsevii获得了一张优先审批券，在2017年把它以1.3亿美元的价格卖给了Novartis。
问: 罕见病类型多样，Ultragenyx选择目前的这几种疾病基于什么因素？
M: 目前我们选择这几种疾病主要基于以下四个因素：
第一个因素就是上面提到过的，病因要比较清晰，比如黏多糖贮积症VII就是一个比较明确的单基因遗传性代谢病，这样的话开发起来会比较有针对性
第二个主要因素是开发的技术难度，比如你想要治疗一个跨膜蛋白结构异常引起的罕见病，需要考虑的因素可能就很多，也会有很多种潜在的解决方案, 因此会存在较大的不确定性。而像黏多糖贮积症VII这样的酶缺失疾病开发思路相对比较直接，就是增加一个外源的重组酶。
第三个因素是临床试验的具体操作难度， 包括样本量，是否能接触到病人等等。比如说我们在开发黏多糖贮积症VII药物的过程中就遇到了这个问题，病人的基数本身就很少，比较难获得足够的临床试验样本量，最后还是通过比较巧妙的实验设计来解决了这个问题。
第四个因素主要就是商业价值上的考量，作为一个公司还是需要以盈利作为主要目的，公司需要考虑市面上是否有类似的竞争药物，这个药物是否能带来足够的利润回收等等。
问: 就你个人来说，最后为何会选择进入产业界工作?最后又是如何来到这家公司的?
M: 自己以前博士和博后期间做的是一些生物检测方法的开发，当时也纠结过要走学术道路还是进入产业界, 当时给我比较大触动的是2010年左右几家生物制药大公司做的一个学术成果可重复性实验，发现能重复出来的学术成果很少，而我个人还是比较喜欢踏踏实实做一些短期内看得到成效的东西，也逐步了解到其实产业界做的一些东西可能比学术界还更solid，毕竟是要直接用在病人身上的，FDA肯定是比杂志的审稿人更严格的(笑)，此外也有机遇的因素，感觉与自己的性格也更吻合，因此最后选择进入了产业界。我几乎在药物开发的每个环节都工作过，做过许多抗体蛋白药物相关的开发工作，而我接触到这个公司时，我觉得这个公司在做的很多项目都很有趣，而且像基因治疗这些项目都是非常新的方向，让我感到很兴奋，因此我选择加入了这家公司的技术团队。
问: 师兄在做药物开发的时候涉及过质量控制这一块的工作，可以讲讲在药物企业中质量控制是做怎样的工作的吗？
M: 质量控制这一块一般是Development阶段的一部分。一般这种制药企业药物进入临床实验前的两个阶段就是Research和Development。Research这一块就是实验研发，比如说发现一个疾病的靶点和探索其潜在的治疗手段，而Development这一块就包括我们怎么具体去做这个治疗，怎么把这个手段变成一个产品，这个产品生产出来之后要如何去检测它的质量，质量控制是后续的动物实验和临床试验前的最后一环，是一个工程性质比较强的环节。
具体来说，我们知道生物制品生产过程有时候可重复性较差，但是作为一个药品你需要保持产品质量的稳定性，那么每一批产品出来之后我们可能需要去对它进行结构分析, 对它的理化性质进行严格的监控，从而最大化的消除Batch Effect，比如说我们用2000升的大生产罐在生产药物, 每一个细节的变化都可能造成非常巨大的差异。每种药物都有超过二十种的针对性测试，而质量控制团队一般负责各项检测方法的开发和具体检测方案的设计，然后给具体的技术人员去执行，再随时提供技术支持和反馈。
问: 师兄在包括Biogen在内的几个生物科技公司都工作过，请问这些公司氛围上有什么不同?
M: 对的，我在像Biogen这样庞大的上市公司工作过，也在很小的Startup工作过。Ultrgenyx应该说介于两者之间，是一个处于发展早期的上市企业。我认为这些公司给我的感觉还是很不同的。Startup 公司小，大家一般都互相熟识，也都清楚每个人的职责范围与专长，感觉更像一个学校里的实验室，因为接触的人相对较少而且小公司可能本身积淀比较少，所以你的同事质量会比较重要，会直接决定你能不能学到很多新东西，也会直接绝对这个公司未来的发展状况。而大公司由于人数多，你接触到的人会比较多，虽然由于大公司分工的细化你不一定完全了解其他同事的职责，但由于大公司内部经验比较丰富，如果你很好学的话可以学到很多东西。
问: 在这些公司里工作压力上有什么不同嘛?对于公司选择有什么建议?
M: 我个人认为读PhD期间压力最大，PhD都过来了，这些没问题的(笑)。对于公司选择来说，我认为在大公司小公司都有工作经历最好，其实选择公司最重要的是这个公司或者你要去做的具体的项目还在上升期，在不同发展阶段公司工作能让你对这个行业的发展有个较全面的认识。
问: 对博士生们有什么建议?
M: 我觉得最重要的是要open minded，要多和senior的人聊聊，多和外面的人聊聊（多看看科考夫瞭望）。因为你每天在实验室里有比较多接触的role model可能就只有老板，获得的信息可能还是比较有限的，通过与你处在不同阶段的人聊天并尝试去理解他们的经验，能有机会获得适用于人生不同阶段的人生建议。由于每个人成熟程度，事业经历，家庭背景等等都非常不同，这种对话能够给予你对这个行业不同的vision，让你看到不同的职业选择，这一点尤为重要，就像爬山一样，可能爬到坡上的人会告诉你前方有个小水沟，而已经爬上过这座山的人会告诉你爬完这座还有下一座, 当然有些事情最后还是要自己去体会。
读个PhD还是挺有用的，其意义不仅在于学位本身，最重要的是这个过程逐渐建立起对整个行业的直觉，能鉴别出哪些是solid breakthrough，哪些可能还没到一个比较完善的阶段，前面提到的多与不同阶段的人交流也可以促进这一过程。
注：
[1] Rare disease by the numbers
https://www.phrma.org/graphic/rare-diseases-by-the-numbers
[2] Ultrgenyx公司官网
http://www.ultragenyx.com/pipeline/krn23-tio/
[3] 美国孤儿药法案(USA's Orphan Drug Act) 给予批准的孤儿药持续七年的市场独占期，基本等同于给予了企业对孤儿药进行自主定价的权利。
推荐阅读
Biotech Outlook 系列
Nature and You 系列
欢迎转发文章到朋友圈。扫码加入我们的读者群一起讨论！
本公众号刊发内容均系原创，未经许可禁止转载和使用。如需转载请联系授权: kerckhoff2018@gmail.com.