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NASH新药研发不断传来佳讯

空青 医药魔方Info 2022-09-30

9月21日，Poxel宣布，其氘代R-吡格列酮（PXL065）治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的II期临床试验（DESTINY-1）中组织学研究显示阳性结果。

来源：Poxel官网


非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种代谢性疾病，其特征是脂肪在肝脏中积聚，引起炎症和纤维化，一旦病情加速，就会引起肝硬化，严重影响肝功能，甚至可能导致肝功能衰竭或肝癌。NASH的典型风险因素包括肥胖、血脂水平升高（如胆固醇和甘油三酯）和2型糖尿病。

 

吡格列酮是一款含有两种镜像化合物（R-和s-立体异构体）的1:1混合物，可以靶向激活PPARγ。既往多项研究已证实吡格列酮可改善肝脏组织学状态，包括减少纤维化。2004年1月，吡格列酮在国内获批用于治疗2型糖尿病。

 

然而，由于s-立体异构会引起体重增加、骨折和液体潴留的副作用，吡格列酮未被批准用于治疗NASH。虽然吡格列酮没有被FDA批准用于治疗NASH，但它是在NASH研究中使用最广泛的药物。

 

PXL065是Poxel利用其专有D-TZD平台开发的吡格列酮氘代R-立体异构体，不仅可以降低PPARγ活性，也能保留非基因组噻唑烷二酮（TZD）作用。在临床前研究中，PXL065表现出与吡格列酮相关的NASH疗效，同时没有明显的体重增加或液体潴留。

 

DESTINY-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、II期剂量递增研究，旨在评估PXL065在NASH患者（经过非肝硬化活检证实）的有效性和安全性。该研究共纳入117例受试者，随机分为4组，分别接受每日1次7.5 mg、15 mg、22.5 mg的PXL065或安慰剂，为期36周。主要终点是肝脏脂肪含量百分比的相对变化。该研究还评估了PXL065对肝脏组织学和其他代谢、非代谢生物标志物的影响。

 

8月30日，该公司已宣布，PXL065所有剂量治疗36周时，达到了显著降低肝脂肪含量的主要终点。PXL065的总体安全性和耐受性良好。

 

此次组织学结果显示，PXL065治疗组的肝纤维化得到显著改善且NASH没有恶化。其中，在PXL065所有剂量治疗组中，39%的患者实现了一个阶段的肝纤维化改善且NASH没有恶化，而安慰剂组为17%。另外，接受PXL065所有剂量治疗后，26%的患者达到NASH缓解且实现了肝纤维化改善，而安慰剂组为13%。

 


近期，也有不少公司宣布了NASH研发的积极结果。

 

9月13日，Akero Therapeutics宣布Efruxifermin在IIb期HARMONY研究中获得了积极数据。第24周时，皮下注射Efruxifermin 28和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。

 


9月14日，Oramed宣布，口服胰岛素ORMD-0801在患有2型糖尿病的NASH患者中II期研究获得积极数据。第12周时，该药物达到了显著降低肝脏脂肪含量的组织学终点。

9月15日，Alnylam与Regeneron共同宣布，一款NASH的在研RNAi治疗药物ALN-HSE的初步I期数据。在健康的受试者中，该药物基本是安全的，预计年底启动II期研究。

而更有前途的药物之一Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸（OCA）在2020年被FDA拒绝用于NASH。然而，该公司今年7月份宣布了III期REGENRATE研究期中分析的积极数据，结果显示，第18个月时，接受25mg奥贝胆酸组中，23.1%患者达到了纤维化改善的主要终点且NASH没有恶化，而安慰组只有11.9%。Intercept表示，基于该积极结果，计划重新提交新药申请。

 

9月21日，正大天晴与Inventiva达成合作协议，前者获得lanifibranor在大中华区开发与商业化的权益。Lanifibranor也是一款值得关注的治疗NASH的产品，最新的IIb临床研究结果显示，已达到NASH得到缓解且纤维化没有恶化的主要终点。

 

NASH对整个医药行业来说，一直是个难题，其需求远未得到满足，目前尚无治愈或特异性的治疗方法。据估计，到2026年，NASH市场将达到183亿美元。

 

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