2022年8月至今，不到四个月的时间，FDA已批准了两款针对血液病的基因疗法，分别是：蓝鸟生物研发的用于治疗β-地中海贫血的疗法Zynteglo以及uniQure/CSL Behring共同研发的用于治疗B型血友病的疗法Hemgenix (etranacogene dezaparvovec)。基因疗法的兴起，使得以地中海贫血及镰状细胞贫血为代表的因基因突变导致的遗传性血液病得到了根治的可能。此外，还有诸多因基因突变所致的罕见血液病患者等待着新型的基因疗法来填补他们临床治疗的空白。2022年12月10日至13日，第64届美国血液学会（ASH）年会即将在路易斯安那州新奥尔良隆重召开。本文对将在本次ASH年会上亮相的国内外几款在研血液病基因疗法进行整理汇总供读者参考。▌产品名称：Lovo-cel（bb1111）
公司：蓝鸟生物（Bluebird Bio）
适应症：镰状细胞贫血病
摘要编号：11
Lovo-cel是一款基于慢病毒的用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）的自体干细胞疗法，通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其自主生成β-珠蛋白，从而消除或大幅降低继续输血需求。
本次ASH年会蓝鸟生物公布了正在进行的I/II期HGB-206试验C组的最新数据。HGB-206研究是迄今为止最大的将基因疗法用于治疗SCD的临床试验。
截至2021年7月，C组35例患者接受了lovo-cel输注，中位随访时间为20.9个月(8.5-28.5)。从输注后6个月到最后一次随访，所有患者外周血中位载体拷贝数保持稳定在≥1c/dg，中位HbAT87Q水平≥5g/dL。未输血的中位总Hb水平从基线时的8.5g/dL增加到6个月至最后一次就诊时的≥11g/dL；HbAT87Q至少占总Hb的40%。
在29名可评估的患者中，截至最后一次随访，在2年的母研究中，28名患者在输注lovo-cel后严重血管闭塞发作（VOEs）完全解决，而在入组前2年，每年3.5例(1.0-13.5例);在长期随访研究中未见严重VOE的报告。关键溶血指标接近正常水平。
综上，使用LentiGlobin一次性治疗可使大多数红细胞持续产生HbAT87Q，从而减少溶血，并完全解决严重的血管阻塞事件。
▌产品名称：OTQ923/HIX763
OTQ923/HIX763是一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的体外自体干细胞（HSCs）疗法，用于治疗镰状细胞病(SCD)。OTQ923能够抑制转录因子BCL11A与启动子HBG1/HBG2结合，抑制胎儿血红蛋白(HbF)到成人血红蛋白的转换，从而提高患者的胎儿血红蛋白水平达到治疗镰状细胞病(SCD)的作用。本次Intellia公布的是OTQ923用于治疗镰状细胞病(SCD)的I/II期试验的最新数据。
截至2022年7月8日，2名参与者接受了OTQ923治疗，随访分别为9个月和3个月。2名参与者都是纯合子型镰状细胞病，受试者1为22岁男性，研究开始时他正在接受慢性输血治疗，随后接受了2个联合生产批次的OTQ923治疗。受试者2为21岁男性，研究开始时正在接受羟基脲治疗，随后接受了3个联合生产批次的OTQ923治疗。
研究结果显示，参与者1的HbF水平在输注6个月后上升，并在数据截止时保持稳定，即在输注9个月时的HbF水平为22.1%。参与者2在输注3个月后HbF水平达到了15.9%。此外，直到输注完成后的第6个月，受试者1的外周血中编辑等位基因的比例一直维持在60%以上。
综上，初步数据显示，在OTQ923输注后，受试者1和2均有获益，两者的HbF水平均有临床意义的增加。在输注6个月内，OTQ923疗法编辑的等位基因在外周血中保持稳定。OTQ923在busulfan清髓和自体造血干细胞移植后的安全性与预期一致。总的来说，前期数据表明OTQ923疗法是安全有效的，为严重SCD患者提供了一种潜在的治疗选择。
▌产品名称：SPK-8011
公司：Spark Therapeutics（罗氏）摘要编号：783
SPK-8011是一款使用创新型腺相关病毒（AAV）载体AAV-LK03（AAV-Spark200）的基因疗法，其通过将密码子优化的B结构域缺失的凝血VIII因子基因递送至肝脏细胞来表达凝血因子VIII（FVIII）以达到治疗A型血友病的目的。
本次ASH大会公布的是SPK-8011的I/II期试验是一项开放标签、多中心、非随机试验，旨在评估SPK-8011治疗的安全性和有效性以及FVIII在患者体内表达水平和持久性。截至2022年6月30日，该研究共纳入了23名患者。基于初步研究8011-101和长期随访研究，患者的中位观察时间为159.3(6.9-259.9)周。安全性方面，研究报道了49例与治疗相关的不良事件(AEs);23例被认为与基因治疗载体相关，包括1例严重不良事件；26例与免疫调节治疗相关。没有与FVIII抑制剂或血栓事件的报道。研究结果表明，在21名FVIII持续表达的患者中，总体年化出血率(ABR)共降低了91%，即从输注前的11.59（7.39-18.17）降低到了输注后的0.99（0.46-2.14）。在基因治疗前接受预防性治疗的16名患者中，总体ABR共降低了82% ，即从注射前的6.88（4.16-11.36）降低到了注射后的1.26（0.57-2.77）。输注前后自发性出血的ABR分别为5.20（2.99-9.04）和0.52（0.19-1.39）。在输注前接受按需治疗的5名患者总体ABR降低了99%。总的来说，81%（17/21）的患者在治疗后的ABR<1, 95%（20/21）的患者在治疗后的自发性出血的ABR<1。所有患者在输注SPK-8011后28天的中位数年化FVIII注射率（AIRs）为0.2(0.0-1.2)，而在SPK-8011治疗前AIRs为82.0(36.0-106.0)。综上，在长达5年的随访中，单次输注SPK-8011治疗维持了患者FVIII的持续表达；此外，ABR和AIR均具有临床意义的降低。SPK-8011在A型血友病患者中的耐受性良好，无严重不良事件的报道。▌产品名称：ET-01
公司：博雅辑因
适应症：β-地中海贫血
摘要编号：4778
ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，是处于临床研发阶段的、自体的、体外基因编辑细胞疗法在研产品，用于治疗输血依赖型β地中海贫血。ET-01是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑和造血干细胞疗法在研产品。本次博雅辑因公布了针对输血依赖型β地中海贫血的、基因编辑造血干细胞在研疗法ET-01基于研究者发起临床研究的初步安全性和有效性数据。研究表明，单次输注CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液ET-01可显著而持久地提高胎儿血红蛋白水平，受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血，截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月，且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。这些初步数据进一步验证了ET-01治疗输血依赖型β地中海贫血患者的安全性和有效性，支持ET-01开展针对β地中海贫血患者的后续临床试验研究。瑞风生物的RM-001是一项自主研发的用于治疗输血依赖型β-地贫的自体造血干细胞基因编辑疗法/产品，利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久性修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然存在的胎儿血红蛋白（HbF）的合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，持续缓解β-珠蛋白缺失导致的溶血性贫血症状，可达到单次给药根治β-地中海贫血的目的。较之之前报道的通过编辑BCL11A红系增强子，抑制BCL11A的表达间接地释放γ-珠蛋白的策略，瑞风生物的RM-001选择通过直接重新激活γ-珠蛋白基因表达的新型策略，避免编辑BCL11A这一重要多功能转录因子，具有更好的安全性。RM-001是全球范围内首次报道的基因编辑修饰γ-珠蛋白启动子的地贫临床研究。本次ASH年会瑞风生物将报道早期探索性临床研究中5例接受RM-001治疗的地贫患者的临床观察数据。所有5位患者均在接受RM-001产品治疗后一个月内停止输血，随访至今8-11个月，疗效稳定，患者健康状况良好，均已回归正常的生活。医药魔方读者调研问卷
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