凯莱英生物CTO高凯博士：一站式服务赋能全球ADC药物研发及转化
ADC药物的设计研发需要综合考虑疗效和安全性的平衡，而非抗体、连接子、细胞毒素三部分的简单组合。此外，ADC药物的生产工艺包含了抗体、毒素与连接子合成、偶联反应和纯化以及制剂配方研究灌装等多个环节，涉及多场地生产的合规和供应链管理等复杂问题。生产技术和工艺研发的高壁垒也催生了ADC研发企业对专业CDMO服务的旺盛需求。
ADC药物由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单抗与小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。ADC药物兼具了抗体药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高效杀伤肿瘤细胞，展示出巨大的临床治疗价值。
截至2023年1月31日，全球先后已有15款ADC药物获监管部门批准上市。值得一提的是，2019～2022年期间，全球累计获批了10款ADC药物，超过了此前近20年获批上市的ADC药物之和。
随着ADC药物的接连获批以及资本的不断涌入，全球ADC药物的研发也进入了爆发式增长阶段。据医药魔方NextPharma数据库统计，截至2023年1月12日，全球已披露了600多个在研ADC药物，其中超过250款ADC候选药物已经处于临床试验的不同阶段。
（来源：医药魔方NextPharma数据库）
ADC赛道日渐拥挤，靶点布局同质化的问题也随之而来。面对这一问题，高凯博士接受采访时表示：“仅从靶点上来看，ADC药物似乎很‘内卷’。但ADC药物由抗体、连接子、毒素三部分组成，具有深度开发的空间。即便是同一个靶点，通过优化连接子、毒素、DAR值、偶联方式等任何一个方面都有可能做出差异化的ADC产品。在新药研发竞争日趋激烈的背景下，留给后来者的机会并不多。但正是因为ADC药物结构的复杂性及设计的多样性才为后来者提供了进一步创新优化的市场潜力空间。”
据Frost&Sullivan预测，2025年全球ADC药物市场规模将达到159亿美元；此外，据东亚前海证券预计，2024年中国ADC市场规模预计将达到约74亿元，2030年约292亿元，年均复合增长率达25.8%。ADC药物的市场固然诱人，但是面对同类型靶点的激烈竞争，谁能够在药物研发和项目转化进程中更快推进、在保证质量的前提下更快地在临床研究中建立风险获益的最佳平衡，谁才能在拓展未来市场的竞争中获得优势，因此选择合适的CDMO伙伴合作是ADC药物研发企业的重要策略之一。
根据科睿唯安统计,目前约70%～80%的ADC药物都是通过服务外包生产。然而，ADC药物的生产流程需要把毒素-连接子、抗体、ADC原液和制剂生产等小分子、大分子、高活化合物操作等多个模块衔接在一起，所涉及到的工艺复杂、技术壁垒更高，因此只有具备综合实力的CDMO企业才具备这种能力。
高凯博士介绍道：“有些甲方企业在ADC药物研发转化的全过程中需要与提供抗体、毒素-连接子、生物偶联等服务的多家CDMO供应商合作。有些已上市的ADC药物的payload合成工艺近30步，涉及2～3个国家的供应商参与。而完整的ADC药品生产从抗体细胞株的复苏到最后的ADC成品（DP）生产及包装、产品放行，要先后历经4～5个国家，历时18个月以上的时间，这对ADC药物研发的生产效率，包括整个项目的供应链管理都提出了非常高的挑战。”
因此，在高凯博士看来，提供“一站式”服务才是致力于ADC赛道CDMO企业的核心竞争力。“这里提到的‘一站式’的意义主要体现在两个层面。第一层面是CDMO的一站式CMC能力，内容覆盖了ADC药物涉及的小分子、大分子以及偶联的全流程生产制造和质量控制。ADC的组成及制备过程复杂，影响产品质量的因素较多。只有严格做好每个环节的质量控制才能真正地赋能ADC药物研发。”
“第二层面是CDMO就ADC药物的药理与毒理评价和临床、上市注册申报的一站式能力，内容覆盖了ADC药物早期研发、临床试验、注册申报到商业化生产的整个生命周期。”目前，凯莱英医药集团倾力打造“GXP一站式服务新引擎”全面赋能创新药物研发转化，旗下凯莱英生物、凯诺医药、参股子公司--有济医药已可以提供“GMP-GLP-GCP”的GXP一站式全流程服务。
为了更好地赋能全球合作伙伴ADC药物的研发布局，凯莱英生物已完成覆盖抗体改造、生产、毒素-连接子生产及抗体偶联等多环节在内的一站式ADC CDMO能力建设。同时依托凯莱英集团强大的一站式服务体系，凯莱英生物具备完整的偶联药物生产能力。
在技术资源和人才配置层面，凯莱英生物凭借自身的研发能力及其与集团其它科学中心的高效协同，已搭建起了ADC一站式服务团队。凯莱英集团高活药化团队和化学大分子部凭借多年项目积累经验，可确保毒素-连接子片段的高质量供应；生物合成技术研发中心（CBST）依托丰富的酶进化和筛选经验，可提供相应的酶促偶联原料支持，生物大分子团队则承担抗体生产、改造及偶联工艺开发和ADC药物生产的全流程服务；分析测试中心已具备了独立承接裸抗、毒素、ADC药物原液（DS）、ADC药物成品（DP）的深度表征以及各类ADC药物质量属性的分析评价能力。
在生产层面，凯莱英生物已在上海金山和奉贤建立了生物药大分子CDMO研发和生产基地，重点布局裸抗和重组蛋白原液、制剂以及ADC药物原液、制剂的商业化生产。其中上海金山基地负责ADC药物的工艺研发和早期临床样品生产，上海奉贤基地负责ADC药物的晚期临床样品和商业化生产。两大园区内均建立符合GMP标准的集单抗、ADC原液和制剂于一体的完整的ADC生产车间，减少了生物药多地分段式生产带来的监管合规、生产管理、运输等风险，提高了研发和生产的效率。
在产能方面，凯莱英生物已完成了2000L一次性生物反应器抗体原液产能建设和500L ADC偶联原液产能及配套制剂生产线建设。目前凯莱英生物已成功完成多个抗体和ADC项目的临床样品生产，并获得客户的一致好评。好评的背后除了源于自身ADC CDMO优势构建外，凯莱英集团GXP一站式服务平台体系下各技术平台均会为合作的ADC项目提供强有力的技术支撑，包括毒素-连接子、抗体、偶联、药理药代毒理、临床研究、注册申报等，全程赋能药物研发转化，助力企业降本增效。
ADC药物的研发浪潮催生了研发药企对CDMO服务的旺盛需求，从全球范围来看，目前ADC CDMO还是一片蓝海。对于ADC CDMO企业来说，构建一站式服务平台，助力创新药企提高ADC药物研发效率、降低供应链管理难度才是其吸引客户的关键。作为国内CDMO的领军者，期待凯莱英生物未来能够更好地为全球药企提供ADC药物从早期研发的成药性评价、工艺开发、临床样品和商业化生产的全生命周期一站式服务，赋能行业发展的同时，为持续改善未满足的临床需求提供新的选择。