肿瘤细胞表面靶标数量不足、免疫抑制受体上调和T细胞耗竭都将影响免疫检查点类药物的疗效。研究表明，目前仅少部分患者可受益于免疫检查点药物。因此，学术界对肿瘤免疫疗法的探索从未止步。4月20日，发表在Nature杂志上的一篇论文中，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员称，他们发现了一种新型免疫细胞“士兵”——类先天性杀伤型T细胞（Killer Innate-like T cell，ILTCK）。这种新型细胞长时间激活后不会耗竭，具有强大的肿瘤组织驻留能力，极具抗肿瘤潜力。来源：Nature
肿瘤新抗原（neoantigens）是指由肿瘤细胞基因突变引起的能被免疫系统识别并激活免疫系统的异常蛋白。大量的免疫检查点药物依赖CD8+T细胞识别肿瘤新抗原发挥肿瘤杀伤作用。然而，在此过程中，肿瘤细胞通过上调免疫检查点抑制T细胞活性，甚至诱导T细胞耗竭。这项新研究的通讯作者Ming O. Li表示：“目前，包括免疫检查点抑制剂和细胞疗法在内的肿瘤免疫治疗仍围绕传统的T细胞。然而，这种方法在实体瘤中的疗效十分有限，尤其是在突变负荷低的肿瘤中。”与肿瘤新抗原相对性的概念是非突变抗原，也即肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA），是肿瘤细胞中优先或异常表达的自身抗原，在正常细胞中也可能有一定程度的表达。ILTCK识别的对象就是非突变抗原，且识别过程不依赖树突状细胞的抗原提呈作用，因此，ILTCK的这种特性更像先天性淋巴细胞，始终处于战备状态，时刻准备进攻。ILTCK独特的分化特征（来源：Nature）
正常条件下，识别非突变抗原的T细胞都会被机体清除，避免产生自身免疫疾病。然而，ILTCK并不攻击正常组织。一方面，ILTCK识别非突变抗原后，TCR信号传导被抑制，ILTCK无法激活。另一方面，ILTCK发挥功能需要IL-15参与。IL-15在肿瘤组织高表达，而在正常组织中表达量很少。因此，ILTCK可以特异性清除肿瘤细胞。IL-15对ILTCK发挥肿瘤杀伤作用至关重要（来源：Nature）
ILTCK并不在血液、淋巴液和淋巴结之间循环流动，而是长期驻留在组织中并监视组织中的异常活动。此外，肿瘤内部大量表达的非突变抗原以及ILTCK持续性激活的特性，赋予这类细胞强大的抗肿瘤功能。与CD8+T细胞相比，接受ILTCK治疗的小鼠肿瘤生长受到明显抑制。
ILTCK在小鼠体内发挥了强大的抗肿瘤功能（来源：Nature）
尽管这项研究绝大多数实验基于小鼠模型进行，但研究团队在结肠癌患者病理组织中也发现了类似ILTCK的T细胞。下一步，该研究团队将重点研究ILTCK的临床转化。Li教授表示：“我们认为这类ILTCK可作为肿瘤治疗的靶细胞或基因工程载体。与传统T细胞相比，它们可能更能到达实体瘤并发挥杀伤作用。” 参考资料：
[1]Chun Chou et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature. 2022.
[2]https://medicalxpress.com/news/2022-04-scientists-potential-soldier-cancer-immunotherapy.html
[3]https://endpts.com/new-t-cell-immune-response-discovery-points-to-out-of-box-cancer-therapy-options/
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