Nature：破案了！CAR-T对实体瘤疗效差强人意的元凶竟是它！
通过修饰患者免疫细胞实现肿瘤靶向免疫治疗的CAR-T疗法在白血病与淋巴瘤中取得了令人惊喜的成效，但对实体瘤的杀伤能力较弱。
6月22日，来自圣犹大儿童医院的研究人员在一项临床前研究中发现了CAR-T细胞对实体瘤疗效不佳的分子机制，该研究有望为CAR-T治疗实体瘤带来新突破。相关成果发表在Nature杂志上。
研究表明，CAR-T细胞主要为效应细胞，可以直接杀伤肿瘤；少部分CAR-T细胞为记忆细胞，在体内长期存在，可以增殖出更多的T细胞。文章通讯作者Douglas R. Green表示：“效应细胞完成工作后死亡，而记忆细胞在维持记忆细胞总量的同时还能生成更多效应细胞，记忆细胞可以发挥持续攻击能力。我们认为记忆细胞对实体瘤的疗效可能会更好。” 因此，提高CAR-T细胞中记忆细胞的比例有望改善CAR-T细胞对实体瘤的杀伤作用。
研究人员希望通过研究诱导T细胞变成效应细胞或者记忆细胞影响因素，促进CAR-T细胞向记忆细胞转化。T细胞被抗原（如肿瘤相关的分子）激活时，一个亲本T细胞可分裂出2个子细胞，二者既可能成为效应细胞，也可能成为记忆细胞。Green研究团队的最新研究发现指出，c-Myc在母体T细胞中的分布对这一过程非常重要。如果c-Myc与蛋白复合物cBAF相互作用，子细胞中cBAF和c-Myc含量更高，则成为效应T细胞。
cBAF与染色质的某些区域结合，通过调控基因表达影响细胞成为何种类型的T细胞。研究发现，cBAF将促进一些与效应细胞功能相关的基因表达，而删除cBAF将促进细胞向记忆细胞转变。进一步的B7-H3阳性骨肿瘤小鼠模型实验发现，在CAR-T细胞激活过程中瞬时抑制cBAF的B7-H3 CAR-T细胞具有更强的肿瘤生长抑制能力。
总的来说，这项研究发现了体内负向调控记忆T细胞的表观遗传因子，可有效提高CAR-T细胞在实体瘤中的持久性，有望开辟CAR-T疗法应用于实体瘤的全新篇章。
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