《中国老年糖尿病诊疗指南(2024版)》更新要点解读
2021年由北京医院·国家老年医学中心内分泌科郭立新教授、北京协和医院内分泌科肖新华教授牵头成立专家组，编写了中国第一部老年糖尿病指南，即《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》(以下简称2021版指南) [ 1 ]，指南发布后获得了广泛关注，年度阅读量已超过16万次，受到业内广泛赞誉。2021版指南强调老年糖尿病患者存在高度异质性，需要根据健康状态综合评估，并采取分层和个体化的管理策略，首次提出针对老年糖尿病患者的"简约治疗理念"和"去强化治疗策略"。近年来，国内外老年糖尿病诊治领域发展迅速，积累了丰富的循证数据，有必要对2021年版指南进行修订。指南编写委员会汇集了来自国内内分泌科、老年医学科、神经内科、心血管内科、神经-精神科、营养、中医、运动医学等领域的专家，通过系统文献检索与评价、循证医学证据梳理，结合临床实践经验，经过数次线上、线下会议讨论后，修/制定了《中国老年糖尿病诊疗指南(2024版)》(以下简称2024版指南) [ 2 ]，并在《中华糖尿病杂志》《中华老年医学杂志》和 Aging Medicine同步发表。2024版指南在2021版指南基础上结合临床实际需求，对近些年涌现出的新治疗理念、新型药物及治疗技术进行补充。现就2024版指南的更新要点及修订部分进行详细解读，以促进指南诊疗理念的推广应用，助力实现老年糖尿病患者的规范化综合管理。
1 提供了健康综合评估具体的量表
由于老年糖尿病患者的健康状态存在高度个体差异，2024版指南推荐根据患者的综合健康状况，包括合并症、认知状况、精神状态、日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)、工具性日常生活活动能力(instrumental activities of daily living，IADL)等多方面进行综合评估，将老年糖尿病患者的健康状态等级分为良好(Group 1)、中等(Group 2)和差(Group 3)3个等级( 表1 )。基于评估结果，制定老年糖尿病患者个体化的治疗、护理及康复策略。2024版指南在文末附录提供了健康综合评估具体的量表(ADL和IADL)，临床操作性更强，高效指导临床实践。
2 老年降糖药物治疗推荐更明确、证据更充分
2.1 优化降糖药物治疗路径图
2024版指南根据老年患者健康状态综合评估结果，对于健康状态良好(Group 1)和中等(Group 2)的老年患者，按照是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)或高危因素、心力衰竭(HF)及慢性肾脏病(CKD)分别制定治疗路径图( 图1 和 图2 )。合并ASCVD或高危因素的老年2型糖尿病患者，应首选有ASCVD获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)。合并HF或CKD的老年2型糖尿病患者，应首选SGLT2i；合并CKD者，若患者无法耐受SGLT2i，也可选择有CKD获益证据的GLP-1RA。对于健康状态综合评估为差(Group 3)的老年患者，不建议根据以上路径选择降糖药物，而应根据患者的重要脏器功能、药物治疗反应、低血糖风险等制定相对宽松的血糖控制目标，将不发生低血糖和严重的高血糖作为治疗的基本原则。健康状态差(Group 3)的老年糖尿病患者不建议多针胰岛素治疗，不推荐使用低血糖风险高、减轻体重的药物。2024版指南的胰岛素治疗路径新增了起始首选胰岛素方案，一级推荐新增双胰岛素或基础胰岛素/GLP-1 RA复方制剂( 图3 )。2024版治疗路径图为不同的临床实践情景提供了清晰直观的指导和参考，对提升老年糖尿病的规范化诊治具有重要意义。
2.2 增加非胰岛素药物老年人群新证据和新上市药物数据
2024版指南明确指出各类药物的推荐级别，合并ASCVD或高危因素、HF及CKD已如前述。对于不合并ASCVD或高危因素、HF及CKD者，二甲双胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)、SGLT2i是老年2型糖尿病患者的一级推荐药物，格列奈类、α-糖苷酶抑制剂和GLP-1RA是老年2型糖尿病患者的二级推荐药物，噻唑烷二酮(TZD)、磺脲类为三级推荐降糖药物。以下对在2024版指南中有较多证据更新的药物进行阐述。
DPP-4i单独应用时很少出现低血糖，且胃肠道反应小，较适合老年患者。研究证实，老年糖尿病患者在基础胰岛素治疗的基础上加用DPP-4i可以有效改善血糖达标，且未增加不良反应，指南推荐DPP-4i作为老年2型糖尿病不合并ASCVD或高危因素、HF及CKD患者的一线降糖药物 [ 3 ]。目前在国内上市的DPP-4i有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀，2024版指南补充了近年上市的曲格列汀、瑞格列汀和替格列汀。曲格列汀是目前上市唯一的周制剂DPP-4i药物，替格列汀和利格列汀可用于任何肾功能状态的老年患者而无需调整药物剂量，其余DPP-4i均需根据肾功能调整剂量或停用。
近年来，SGLT2i在减少心血管死亡、降低心力衰竭住院率和改善肾脏结局等方面的获益证据在老年2型糖尿病人群中进一步得到了充分的证实和肯定。我国目前批准临床使用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净，前3种药物上市时间较长，已积累了较多的心血管和肾脏获益的循证医学证据 [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ]，恩格列净和达格利净甚至在不合并糖尿病的CKD老年患者中同样可降低肾病进展、心血管死亡风险和心衰住院风险 [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ]。近年上市的艾托格列净和恒格列净的相关研究也逐步开展，已有数据显示，艾托格列净同样可降低心衰住院风险，且老年亚组结果与总人群一致 [ 20 ]；恒格列净的相关研究结果仍需进一步积累。基于SGLT2i的研究证据，指南将其列为老年2型糖尿病患者的一级推荐降糖药物，更是合并ASCVD或高危因素、HF及CKD者的首选用药。需要注意的是，老年患者常合并肾功能不全、尿路感染及衰弱，应用SGLT2i时需结合病情，谨慎评估应用指征并注意监测低血容量、泌尿生殖道感染、酮症酸中毒等不良反应，根据肾功能调整药物剂量( 表2 )。
TZD类药物单独使用不易诱发低血糖，可改善胰岛素抵抗状态。但既往多项研究均证实TZD的使用与骨折、水肿、心力衰竭风险增加相关 [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ]，因此大大限制了其临床应用。同时也有研究显示，吡格列酮具有心血管保护作用 [ 26 , 27 ]，2023年的一项来自中国台湾地区健康保险研究数据库近20万例老年2型糖尿病患者的回顾性队列研究数据发现，与对照组相比，吡格列酮组的心衰发生比例并无差异，同时吡格列酮组的主要心脑血管事件发生率(包括冠脉搭桥、急性心肌梗死、经皮冠状动脉介入、卒中)明显降低，吡格列酮组的新发骨折和痴呆比例也高于对照组 [ 28 ]。基于以上研究结果和风险，2024版指南将TZD类药物列为老年2型糖尿病患者的三级推荐降糖药物，对于存在严重胰岛素抵抗的老年患者可考虑选用，使用胰岛素及有充血性心衰、骨质疏松、跌倒或骨折风险的老年患者应谨慎使用。
目前国内上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、洛塞那肽和司美格鲁肽，多项大型临床研究和Meta分析结果显示度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽均有降低患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和不良肾脏结局风险的临床获益 [ 10 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ]。2024版指南推荐有降糖以外获益的GLP-1RA作为合并ASCVD或高危因素的老年患者首选用药，老年患者合并CKD若无法耐受SGLT2i也可优选GLP-1RA。GLP-1RA是一般老年2型糖尿病患者的二级推荐降糖药物，但对合并ASCVD或高危因素的患者是一级推荐降糖药物。老年人应用GLP-1R时需更加关注其胃肠道不良反应，严重者可能引起肠梗阻、胃瘫或加重衰弱状态 [ 35 ]，应用前及使用过程中应评估其风险及获益。不推荐DPP-4i和GLP-1RA联用，基础胰岛素和GLP-1RA的复方制剂与DPP-4i不建议联用。
2024版指南新增了固定复方制剂降糖药物的介绍，固定复方制剂包括固定剂量复方制剂(fixed-dose combination，FDC)和固定比例复方制剂(fixed-ratio combination，FRC)两种形式，我国上市的固定复方制剂包括以二甲双胍为基础的FDC、基础胰岛素和GLP-1RA的FRC，固定复方制剂因简化治疗方案从而改善患者依从性，可能进一步改善血糖控制，临床应用时需根据其各单方成分的优势和局限性综合考量。过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂和葡萄糖激酶激活剂作为两类全新作用的降糖药物近年也在国内获批上市，代表药物分别为西格列他钠和多格列艾汀，目前应用疗效和安全数据尚有限，有待进一步探究。
3 调整老年糖尿病患者的高血压控制目标
2010年ACCORD BP研究发现，2型糖尿病患者中收缩压目标<120 mmHg相较于收缩压目标<140 mmHg并不能降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡风险，却增加低血压、高钾血症等不良反应风险 [ 36 ]。2021年来自中国的STEP研究结果显示，与收缩压目标130～150 mmHg相比，收缩压目标110～130 mmHg可使老年患者MACE风险降低26%，且未增加头晕、骨折等不良反应风险 [ 37 ]。基于以上研究结果，2024版指南建议健康状态良好同时年龄<80岁的老年糖尿病患者收缩压控制目标为120～130 mmHg，对于年龄≥80岁、预期寿命短或健康状态差的患者可适当放宽收缩压控制目标至<150 mmHg。降压药物与2021版指南一致，推荐ACEI或ARB作为老年糖尿病患者控制血压的一线用药。
4 更新老年糖尿病并发症药物治疗进展
4.1 非奈利酮在糖尿病肾病中的应用
糖尿病肾病是我国慢性肾脏病的主要原因，而糖尿病是慢性肾脏病的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值水平。两项关于非奈利酮治疗糖尿病CKD患者的全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，即FIDELIO DKD研究与FIGARO DKD研究已经完成，FIDELIO DKD研究纳入了5 734例2型糖尿病合并CKD成人患者，中位随访2.6年，结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点(首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾脏死亡)风险18%，减少心血管复合终点(首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院)风险14%，用药4个月降低UACR达31%且保持稳定 [ 38 ]。值得关注的是，FIDELIO DKD研究纳入了来自中国67个研究中心的372例患者，非奈利酮降低中国人群肾脏复合终点风险41%，降低心血管复合终点风险25%，非奈利酮在中国人群中的心肾获益高于总体人群 [ 39 ]。FIGARO DKD研究纳入了7 437例2型糖尿病合并CKD的成人患者，心血管复合终点和肾脏复合终点同FIDELIODKD研究，中位随访3.4年的结果显示，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险13%，用药4个月降低UACR达32%且保持稳定 [ 40 ]。FIDELITY研究汇总了上述两项研究，分析结果提示老年人群获益与总人群保持一致 [ 41 ]。2024版指南推荐对于eGFR≥25 ml/(min·1.73 m 2)的老年2型糖尿病合并CKD的蛋白尿患者，在使用最大耐受剂量ACEI或ARB治疗的基础上加用非奈利酮，以降低尿蛋白并延缓CKD进展，使用过程中需监测血钾、肾功能、血红蛋白。
4.2 糖尿病视网膜病变与GLP-1RA
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的微血管并发症之一，目前尚缺乏GLP-1RA与老年DR的关系的研究数据。2023年的一篇Meta分析纳入了93个临床试验、106 819例2型糖尿病患者，平均年龄60.5岁，结果显示对比安慰剂组，阿必鲁肽(2018年已退市)与早期DR风险增加明显相关，司美格鲁肽与早期眼部不良事件相关，度拉糖肽可降低晚期眼部不良事件风险 [ 42 ]。SUSTAIN 6临床试验发现司美格鲁肽增加了心血管疾病高危的2型糖尿病患者(平均年龄64岁)的糖尿病视网膜并发症风险(玻璃体积血、失明、需要玻璃体内药物或光凝治疗) [ 31 ]。有研究认为GLP-1RA与DR的关系可能与HbA1c和血糖快速下降相关 [ 43 , 44 , 45 ]，且可能受患者性别、年龄和病程等因素影响，2024版指南建议应用GLP-1RA或其他降糖药进行严格血糖管理时，应监测视网膜状态，尤其是针对增殖期和/或重度DR的患者。
5 结语
《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》发布以后，受到学界广泛关注并产生了良好的学术影响，帮助临床医生认识并规范老年糖尿病管理，对改善中国老年糖尿病患者的生活质量和临床结局起到了一定的推进作用。近3年针对老年糖尿病的新研究结果和临床证据不断涌现，2024版指南是在2021年版指南基础上的更新和完善，增加了新的治疗药物及技术，更新了糖尿病口服药物、注射制剂以及固定复方制剂的临床治疗路径，完善了共患疾病的管理，希望更好地指导和帮助临床医生实现老年糖尿病患者的规范化综合管理，改善中国老年糖尿病患者的临床结局。
引用：于洋,邓明群,郭立新,等. 《中国老年糖尿病诊疗指南(2024版)》更新要点解读[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2024,16(07)：22-28.
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