原发性骨质疏松症临床治疗需关注的问题
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原发性骨质疏松症临床治疗需关注的问题
骨质疏松症的特征是骨量减少和骨微结构受损，导致骨脆性增加、易发生骨折。骨质疏松性骨折是指受到轻微创伤（相当于从站立高度或更低的高度跌倒）即发生的骨折，常见部位包括椎体、髋部、肱骨近端和桡骨远端等，是骨质疏松症最严重的后果，不仅会影响患者生命质量，导致疼痛和生活自理能力的下降，还有相当高的致残和致死率。研究显示髋部骨折后1年内致残高达50%，死亡率为20%，5年死亡率高达42% ［ 1 , 2 , 3 ］ 。预防骨折的发生是贯穿骨质疏松症防治全过程的终极目标。骨质疏松症可分为原发性和继发性，继发性骨质疏松症主要是由影响骨代谢的疾病或药物所致，本文仅涉及原发性骨质疏松症的诊疗。
钙剂和维生素D是治疗骨质疏松症的基础措施，骨质疏松症患者血清25羟维生素D（25OHD）应尽量达到30 ng/ml以上 ［ 4 ］ 。维生素D的补充可通过皮肤接受紫外线的照射 ［ 5 ］ ，或通过补充维生素D制剂获得，可以首先尝试每日口服维生素D 3 1 000~2 000 IU，对于存在肠道吸收不良或依从性较差的患者可以肌内注射维生素D 2。特别需要注意的是补充活性维生素D（阿法骨化醇或骨化三醇）不能提高血清维生素D水平，但可以增加下肢肌力、降低跌倒发生风险，推荐用于肾功能不全的老年患者。
对于已确诊骨质疏松症的患者以及虽处于骨量减少，但FRAX ®预计未来10年髋部骨折风险≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生风险≥20%的患者，在补充钙剂和维生素D的同时，需要积极给予规范抗骨质疏松药物治疗 ［ 4 ］ 。目前抗骨质疏松药物种类主要包括抗骨吸收药物、促骨形成药物、双重作用药物、其他机制药物及中成药等，见 表1
由于骨质疏松症需要长期治疗和监测，治疗方案选择，特别是初始药物选择极为重要。本文就临床治疗需要关注的重点问题展开介绍。
一、药物选择原则：根据骨折风险进行分层
抗骨质疏松治疗的终极目标是预防骨折的发生，因此治疗方案的选择应根据患者的骨折风险来决定。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022版）》明确指出所有诊断骨质疏松症的患者均属于高骨折风险人群，而符合下列7条中任意1条的患者即可认定为具有极高骨折风险 ［ 4 ］ ：①近期发生脆性骨折（尤其是近24个月内发生的）；②接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；③多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）；④正在使用可能损害骨骼的药物［如高剂量糖皮质激素（泼尼松龙≥7.5 mg/d超过3个月）等］；⑤双能X线骨密度测量（DXA）显示骨密度T-值<-3.0；⑥高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；⑦FRAX ®预测未来10年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%。
高骨折风险患者初始用药首选口服药物，如阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠等，对于口服不耐受或出现不良反应者可选择注射类药物，如唑来膦酸或地舒单抗。而对于极高骨折风险患者初始用药即可选择促骨形成药物或注射类骨吸收抑制剂，如特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗或罗莫佐单抗。按照骨折部位细分，对于椎体极高骨折风险患者推荐优先选择促骨形成药物特立帕肽 ［ 6 ］ ，而对于髋部骨折极高风险患者推荐优先使用唑来膦酸或地舒单抗 ［ 7 ］ 。见 表2
二、关于抗骨质疏松症药物的疗程问题
骨质疏松症作为一种慢性疾病，需要长程治疗和管理。为了持续控制骨折发生风险，抗骨质疏松症药物疗程应长期化及个体化，《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022版）》建议所有治疗至少应坚持1年。
双膦酸盐类药物半衰期长，长期沉积于骨基质中，即使停药后，仍能维持较长时间的抗骨吸收作用，因此双膦酸盐具有停药的可能性。同时，由于长期使用可导致严重不良事件，如颌骨坏死及非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF） ［ 8 , 9 ］ ，虽然发生率极低，但是却和药物使用时间密切相关，因此该类药物同时具有停药的必要性。临床上在口服双膦酸盐治疗5年左右需评估患者骨折风险，若骨折风险不高可停药进入药物假期；若患者骨折风险仍然很高，可以继续使用至10年；而对于唑来膦酸，高骨折风险患者治疗3年，极高骨折风险患者可治疗6年，其后若骨折风险较低可以考虑进入药物假期 ［ 10 ］ 。药物假期虽然可以减少双膦酸盐的不良反应，但期间也存在骨密度下降、骨折风险增加的可能，因此应每年检测骨密度和骨转换生化标志物（bone turnover markers，BTMs）。一旦发现患者骨折风险升高（如骨密度降低超过最小有意义变化、BTMs水平升高或发生新的骨折），建议结束药物假期，重启抗骨质疏松症药物治疗。若双膦酸盐治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他机制类抗骨质疏松症药物（如特立帕肽等）序贯治疗，以避免不良反应的发生。
药物假期只适用于双膦酸盐，其他药物推荐疗程如下：地舒单抗RCT研究时间为10年 ［ 7 ］ ，目前上市12年，还需要更长时间的临床观察验证，建议治疗5~10年后重新评估骨折风险，如果仍处于高风险状态，可以继续地舒单抗治疗或换用其他药物。由于地舒单抗属于短效作用药物，存在停药后反弹的现象 ［ 11 ］ ，因此若评估后患者骨折风险不高，仍需换用双膦酸盐类药物，如唑来膦酸维持一段时间治疗后再停药。需要注意的是，作为骨吸收抑制剂，地舒单抗也有导致颌骨坏死和AFF的风险，因此长期治疗后再序贯双膦酸盐，是否会增加颌骨坏死和AFF的风险尚待临床证实，同时后续治疗方案选择也将是棘手的问题。特立帕肽目前批准疗程不超过24个月，罗莫佐单抗批准疗程为12个月，作为短效药物疗程结束或停药后需要开启序贯治疗。
三、骨质疏松症的长程管理问题：抗骨质疏松症药物的联合和序贯治疗
患者对抗骨质疏松药物存在个体差异，且不同药物在疗程、疗效、不良反应上各有特点，单一药物治疗难以达到长期防控疾病的目的，需要药物之间的联合或序贯治疗 ［ 12 ］ 。
1.联合治疗：联合用药应考虑到患者的获益与风险，需得到循证医学证据支持。钙剂与维生素D可以与抗骨质疏松药物联合使用。为了缓解疼痛，降钙素可以短期与其他抗骨质疏松药物联合使用。对于严重骨质疏松症、椎体与髋部均存在较高骨折风险、单一药物疗效不满意的患者可以考虑联用两种不同作用机制的抗骨质疏松药物，在保证安全性的前提下获得更多的治疗获益。相同作用机制的抗骨质疏松症药物不建议联合使用。研究显示，阿仑膦酸钠与特立帕肽联用没有额外获益，不建议联合使用；建议酌情考虑以唑来膦酸或地舒单抗与特立帕肽联用的方案，在增加腰椎和髋部骨密度上比单药治疗效果更优 ［ 13 , 14 , 15 ］ 。
2.序贯治疗：序贯治疗不仅有助于持续降低骨折风险，而且有显著的药物经济学价值，如下情况需考虑序贯治疗：某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；骨形成促进剂（甲状旁腺素类似物等）的推荐疗程已完成，但患者骨折风险仍高，需后续继续治疗者；特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后，需维持治疗效果者 ［ 4 ］ 。
序贯治疗策略：①促骨形成药物（特立帕肽）序贯抗骨吸收药物（双膦酸盐或地舒单抗），可巩固各部位的骨密度并获得进一步提升，是较为推荐的方案 ［ 16 , 17 ］ 。②不同抗骨吸收药物序贯促骨形成药物（特立帕肽）的疗效各异。双膦酸盐序贯特立帕肽可持续提升腰椎及髋部骨密度 ［ 18 ］ 。而地舒单抗序贯特立帕肽后，腰椎骨密度在前6个月出现一过性下降，之后持续提升，而股骨颈及全髋骨密度在序贯后1年出现显著下降，此种序贯目前不推荐 ［ 16 ］ 。③抗骨吸收药物序贯其他抗骨吸收药物也是较为推荐的方案。口服双膦酸盐转换为地舒单抗或唑来膦酸，能进一步显著降低BTMs，提升骨密度 ［ 19 ］ 。地舒单抗序贯唑来膦酸能有效防止地舒单抗停药后的快速骨量流失 ［ 20 ］ 。研究发现，低龄、低BMI、更长的地舒单抗治疗时间以及在地舒单抗治疗期间骨密度增加越多，是地舒停药后骨密度丢失的危险因素 ［ 21 ］ 。
四、如何避免骨质疏松性骨折后再骨折的问题
研究发现骨质疏松性骨折后2年内是再骨折发生的高发时段 ［ 22 , 23 ］ ，因此应尽早给予抗骨质疏松症药物治疗，以预防骨折或再骨折的发生。大量证据表明，在骨折时或骨折前使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括双膦酸类药物或地舒单抗等，不会影响骨折愈合 ［ 24 ］ 。
部分患者以骨质疏松性骨折为首发症状，手术后未接受骨质疏松的规范治疗，且对骨质疏松的认知水平较低，常导致骨折反复发生。通过开展骨折联络服务（FLS）、多学科联合诊治、及早合理使用抗骨质疏松症药物、评估跌倒风险、制定随访和康复锻炼计划并开展再骨折防治的科普教育，是降低再发骨折风险的有效措施。
五、关于抗骨质疏松症药物治疗期间的监测问题
骨质疏松症患者的随访需要关注患者用药的依从性、疼痛与活动能力的改善、骨密度变化、BTMs的变化、有无新发骨折与药物的不良反应等。
1.用药依从性：骨质疏松症常见于老年患者，老年人多病共存，常服用多种药物，依从性不佳是普遍存在的问题。因此，简化治疗方案，增加药品可及性、加强沟通宣教，及时告知患者治疗的进展与获益，增强患者治疗信心。
2.骨密度的变化：骨密度是临床上监测疗效的重要手段，骨密度的升高与骨折风险的下降密切相关 ［ 25 ］ 。建议首次治疗或改变治疗方案后每年测量骨密度，比较前后的骨密度变化率，尽量做到每次骨密度测量的DXA机器及技术员保持一致。
3.BTMs的变化：BTMs变化早于骨密度，可以一定程度上预测骨密度与骨折风险的变化，帮助判断疗效、调整方案 ［ 26 , 27 ］ 。建议在同一时间采集空腹血在同一实验室检测，每3~6个月检测1次，BTMs的变化超过DXA 测量的最小有意义变化值（least significant change，LSC）才具有临床意义 ［ 28 ］ 。同时，BTMs也可以间接反映患者的依从性，帮助督促和纠正患者的用药。
4.椎体或新发骨折评估：对于存在腰背痛、身高缩短、或椎体骨折风险极高的患者，在用药前建议完善脊椎影像学检查，评估有无椎体骨折，根据全面评估结果选择用药方案。治疗期间应每年精确记录身高，如果身高缩短2 cm以上，则需行胸、腰椎X线检查以明确有无新发椎体骨折。考虑短暂停药（或药物假期）前也应该进行脊椎影像学检查，如发现新发骨折说明治疗失败不能停药，需要更换为更强效的治疗方案。
综上，本文着重介绍了原发性骨质疏松症治疗中对骨折风险的长期管理策略，包括药物选择、疗程、序贯、联合及随访等临床常见问题。骨质疏松症的治疗应以预防骨折为目标，骨折风险的高低为初始药物选择的重要依据。在治疗前和停药前都须全面评估骨质疏松性骨折的发生风险，并对患者进行骨折风险分层管理，及早开始抗骨质疏松药物治疗。应重点掌握抗骨质疏松药物的疗程、特点及不良反应，遵循长期治疗策略，通过多种药物的序贯和联合应用实现对骨折风险的持续控制。
引用：邓思琪,岳华. 原发性骨质疏松症临床治疗需关注的问题[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(04)：425-428.
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