▎药明康德内容团队编辑

今日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）在ASCO年会的全体大会上，汇报了重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果。结果显示，Enhertu与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%！新闻稿指出，这一结果意味着Enhertu具有改变约一半乳腺癌患者治疗模式的潜力。

在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。通常乳腺癌根据肿瘤细胞表达的受体类型而分为三种类型，分别为HR阳性/HER2阴性，HER2阳性，和三阴性乳腺癌。对它们的治疗方法因为分类的不同也不一样。对于携带HER2阳性肿瘤的乳腺癌患者来说，可以使用靶向HER2的靶向疗法。HER2阴性患者此前并不适合接受HER2靶向疗法的治疗。

在这项临床试验中，Enhertu治疗的患者群体称为HER2低表达患者。这些患者按照传统分类属于HER2阴性，然而她们的肿瘤其实也表达少量的HER2，在免疫组织学化学（IHC）染色检测中评分为为1+，或者IHC为2+但是原位杂交（ISH）检测为阴性。这些患者的数量庞大，占乳腺癌患者的比例高达50%。然而按照目前的分类，她们并不适合接受HER2靶向治疗。此前靶向HER2的单克隆抗体疗法在这一群体中也未显示出显著疗效。

图片来源：123RF

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的创新抗体偶联药物。与靶向HER2的抗体疗法相比，Enhertu不需要通过抑制HER2活性产生疗效，肿瘤细胞上表达的HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号，这让它可能在HER2表达水平更低的肿瘤中产生效果。

这款创新ADC使用了第一三共称为DXd ADC的技术平台，在ADC的细胞毒性药物和连接子上作出了多种技术创新。比如与抗体偶联的DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且这一细胞毒性载荷具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。

这项名为DESTINY-Breast04的3期临床试验结果显示，在HR阳性，HER2低表达的患者群体中，Enhertu与医生选择的化疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，p<0.001）。Enhertu组中位无进展生存期（PFS）为10.1个月，化疗组为5.4个月。

值得一提的是，在不论HR阳性还是阴性的总体HER2低表达患者群体中，Enhertu与化疗相比，将疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，p<0.001）。这一患者群体包括此前被定义为三阴性乳腺癌的部分患者。

▲Enhertu在HR阳性，和全体患者群体中的PFS数据（图片来源：参考资料[3]）

Enhertu在延长患者生命方面也表现出出色的疗效。与化疗相比，在HR阳性患者群体中，将死亡风险降低36%，（HR=0.64，p=0.003），Enhertu组中位总生存期（OS）为23.9个月，化疗组为17.5个月。

在整体HER2低表达患者群体中，Enhertu也将死亡风险降低36%（HR=0.64，p=0.001），Enhertu组中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。详细数据已经在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。

▲Enhertu在HR阳性，和全体患者群体中的OS数据（图片来源：参考资料[3]）

对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或者此前接受过化疗种类的多少，Enhertu都显示出一致的疗效。在IHC 1+患者群体中（意味着在免疫组织化学检测中超过10%细胞有微弱或者部分染色），Enhertu的疗效与IHC 2+/ISH-的患者群体中类似。在亚洲患者中，Enhertu表现出疗效更好的趋势。　

▲Enhertu的亚组疗效数据分析（图片来源：参考资料[3]，点击可见大图）

基于这一积极结果，FDA已经授予Enhertu治疗这一患者群体的突破性疗法认定。

这一临床试验主要研究者之一，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士表示：“DESTINY-Breast04的结果首次显示HER2靶向疗法能够在HER2低表达患者中提供生存获益，意味着我们必须重新考虑划分转移性乳腺癌患者的方式。Enhertu表现出的疗效凸显了它为约一半转移性乳腺患者提供新标准治疗的潜力！这些患者虽然目前被划分为HER2阴性患者，但实际上肿瘤表达低水平的HER2。”

附录：DESTINY-Breast04试验结果一览（图片来源：参考资料[1]，点击可见大图）

参考资料：

[1] Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 50% vs. chemotherapy in patients with HER2-low metastatic breast cancer with HR-positive and HR-negative disease. Retrieved June 5, 2022, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-efficacy-results-in-her2-low-breast-cancer.html

[2] Novel Antibody-Drug Conjugate Doubles Progression-Free Survival in Metastatic Breast Cancer With Low HER2 Expression Levels. Retrieved June 5, 2022, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-antibody-drug-conjugate-doubles-progression-free

[3] Jacot et al., (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal Of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。