图 1 Mannich反应形式

反应机理也比较简单，如图2所示，就是先形成亚胺，然后在酸性条件下羰基α-位对亚胺进攻。需要注意的是，反应中的胺一般是脂肪胺，很少用到苯胺类似物；该反应中最多可以产生两个手性中心，因此通常加入一些手性催化剂或者手性Lewis酸来控制立体化学；如果用到不对称的酮作为亲核试剂，一般是得到多取代的羰基α-位去进攻的产物。

图 2 Mannich反应机理

和Mukaiyama Aldol反应类似，也有把酮羰基先制成烯醇硅醚再去发生Mannich反应的，叫作Mukaiyama Mannich反应，如图3所示，就是东京大学Masakatsu Shibasaki 教授发展的利用手性膦配体参与的不对称Mukaiyam Mannich反应，产率中等到优秀。和插烯Aldol反应类似，共轭的烯醇硅醚发生的Mannich反应叫作插烯Mannich反应，如图4所示，是UT Austin的Stephen F. Martin教授发展的一系列插烯Mannich反应，在合成中都有重要应用。这篇2002年的综述也是他们课题组在插烯Mannich反应及其应用方面的重要总结，推荐阅读。

图 3 Mukaiyama Mannich反应

J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 500–501

 

图 4 插烯Mukaiyama Mannich反应

Acc. Chem. Res., 2002, 35, 895–904

关于Mannich反应在有机合成中的应用举例，最经典的就是1917年，Robinson对于tropinone 的高效合成，虽然是仿生合成，但关键反应正是两个Mannich反应。

图 5 tropinone 的高效合成

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762– 768

提到Mannich反应在有机合成中的应用，自然绕不开合成大咖 Overman 教授发展的串联aza-cope-Mannich重排反应构建含氮杂环的方法，该方法适用性非常广泛，曾被Overman 教授用于许多生物碱的合成，下面仅举一例。这是Overman在 (-)-Actinophyllic Acid的合成中用串联aza-cope-Mannich重排反应高效构建笼状骨架。

 

图 6 串联aza-cope-Mannich重排反应及其应用

 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4894–4906

2016年，Dieter Enders还发展了串联的Michael-Mannich反应用于构建多取代的吡咯环，产率优良，在合成中应用广泛。

 

图 7 串联的Michael-Mannich反应及机理

Chem. Commun., 2016, 52, 14011--14014

和Mannich反应相关的反应就是Eschenmoser 亚甲基化反应，羰基α-位亲核进攻亚胺以后，再和碘甲烷反应生成季铵盐或者发生氧化反应生成氮氧化合物，再消除就得到了羰基α-位亚甲基化的产物。

图8 Eschenmoser 亚甲基化反应

Mannich反应操作也比较简单，通常在质子性溶剂中进行，反应温和，产物多样，是生物碱合成中常用的反应之一，需要化学工作者重点学习和掌握。