Chem. Commun. 四川大学余达刚教授课题组报道炔丙醇和二氧化碳合成特窗酸
导读
二氧化碳（CO2）因其丰富性、易得性和低毒性而成为了有机合成中重要的C1合成子。尽管二氧化碳因其热力学稳定性和动力学惰性而难以有效利用，但近年来化学家已经实现了二氧化碳的各种选择性有机转化。其中，化学家在炔丙醇与二氧化碳合成亚烷基环状碳酸酯方面已经付出许多努力（Scheme 1）。
实践证明，银、锌、铜、钯、钴、钌、膦、N-杂环卡宾（NHC）和N-杂环烯烃（NHO）等催化剂，以及离子液体（ILs）和碱，均能显著地促进这一转变。而炔丙醇与二氧化碳结合产生其它高附加值化学品的直接转变则相对较少。例如，Yamada及其同事报道了银催化炔丙醇的重排形成α,β-不饱和酮。 戚朝荣和王从敏等人分别报道了新型CO2介导的炔丙醇水合生成α-羟基酮或3(2H)-呋喃酮。虽然二氧化碳对于这些转变至关重要，但其并未转化成反应产物的一部分。因此，通过炔丙醇与二氧化碳的结合来产生其它重要化学物质仍具有挑战性。
在农业、制药和生物化学领域中，特窗酸是有价值的中间体和重要的组成部分。虽然化学家已经开发了很多路线来制备它们，但这些方法却面临合成路线长、反应条件苛刻和原料不稳定等问题。因此，开发合成特窗酸的替代策略是非常必要的。近日，四川大学余达刚教授课题组首次报道了利用炔丙醇和二氧化碳直接合成特窗酸衍生物的新方法（Scheme 1），该方法具有反应条件温和、原子经济性高、官能团容忍性良好等特点。相关论文发表在Chem. Commun.上，余达刚教授和周文俊博士为共同通讯作者（DOI: 10.1039/c8cc03039a）。
作者首先对4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苄腈1a与CO2在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮（DMI）中的反应进行了研究，并以19%的产率得到了特窗酸2a（Table 1, entry 1）。接下来，作者筛选了各种碱（Table 1, entries 2–10）。令人高兴的是，反应在Cs2CO3的存在下顺利进行，并以90％的分离产率得到所需产物2a（Table 1, entry 8）。随后，作者测试了不同溶剂对反应的影响（Table 1, entries 11–16），发现其它溶剂都不如DMI的反应效果好。值得注意的是，反应在较短时间（2 h）内也能以86％的分离产率得到所需产物2a（Table 1, entry 17）。 另外，减少Cs2CO3的用量，反应也能以中等到良好的产率得到2a（Table 1, entry 18和19）。重要的是，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测试表明该反应是无过渡金属的过程。
在最优条件下（Table 1，entry 8），作者研究了在羟基的α位上具有不同取代基的炔丙醇底物。 如Table 2所示，具有对称（1a和1c）和不对称二烷基（1b）的底物能以良好的产率得到所需产物。具有甲基和苯基取代的底物1d也能以87%的分离产率得到目标产物2d。此外，包括五元环（1e）、六元环（1f）和七元环（1g）在内的环状叔醇也以优良的产率得到特窗酸2e-g。
接下来，作者测试了在芳环上具有不同取代基的底物。作者发现带有吸电子基团（EWGs）或给电子基团（EDGs）的各种芳基炔丙醇能以56%-86％的产率得到期望的产物2h-2x。其中，对位上带有吸电子基团的底物的反应适应性高于具有给电子基团的底物。X射线晶体结构分析证实了2h的结构。包括氟（2i）、氯（2j）、溴（2k和2s）、酯基（2n）、硝基（2o）、三氟甲基（2p）、酮（2q）和甲氧基（2u）在内的各种官能团，在这类反应中均有很好的容忍性，这为后续的转化提供了巨大的机会。除了对位取代基（2i-2r）以外，在芳环上具有邻位（2s和2t）或间位（2u和2v）取代基的底物也能以中等至良好的产率获得所需产物。另外，带有吡啶基（2w）或萘基（2x）的炔丙醇也能平稳地反应。值得注意的是，作者在标准条件下进行了2s的克级合成，并以79％的分离产率得到了所需产物，进一步证明了该方法的适用性。
为了了解反应的机理，作者进行了一系列实验（Scheme 2）。在N2氛围或无碱条件下，反应无法得到所需产物2h，表明二氧化碳和碱在这种转变中具有关键作用（eq. 1）。当使用13CO2时， 反应以72％的产率获得了2h’，产物中13C的含量高达92％，表明羰基来自CO2（eq. 2）。作者在实验中检测到化合物3h，并研究了该物种的作用。作者发现，在标准条件或N2氛围下，3h能以中等到良好的产率转化为特窗酸产物2h。这些结果表明环状碳酸酯3h可能是该反应的中间体。值得注意的是，无Cs2CO3的条件下没有检测到2h，表明碱是亚烷基环状碳酸酯生成特窗酸的关键（eq. 3）。作者在研究中还发现，另一个检测到的化合物4h在标准反应条件下不能转化为所需的产物2h，表明4h可能不是该反应的中间体（eq. 4）。
基于上述结果以及之前的报道，作者以苯基炔丙醇1h作为底物，提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。在碱性的反应条件下，1h经历去质子化后与CO2结合生成碳酸酯I，再经历分子内环闭合反应形成亚烷基环状碳酸酯中间体3h。碳酸根阴离子对3h中的羰基进行亲核攻击后再发生开环过程，产生中间体II；然后发生Dieckmann型缩合反应释放出碳酸根阴离子并生成再环化产物III。过量Cs2CO3对III进一步去质子化得到烯醇化物IV，用酸淬灭IV生成最终产物2h。尽管1当量的Cs2CO3对于该转化是足够的（例如Table 1, entry 18），但是加入过量的Cs2CO3（如2–4当量）后反应表现出更高的效率，这可能由于Cs2CO3在有机溶剂中的溶解度问题或烷基环状碳酸酯3h的开环过程速率低引起。
结论：作者首次报道了炔丙醇和二氧化碳合成特窗酸衍生物的方法。这种无过渡金属且实用的方法采用易得且无毒的原材料，在温和的条件下反应并且具有高原子经济性。此外，该方法还具有良好的官能团容忍性和高产率。初步机理研究表明该反应经历环化、开环和再环化过程。
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