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JAMA:预防疾病,维生素D补充剂在临床试验中屡试屡败?

医学新视点 医学新视点 2021-01-28

除了促进钙吸收和骨骼健康,动物试验和人类观察性研究中,维生素D似乎还有更多作用,维生素D缺乏症与多种慢性疾病的风险有关,包括高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和癌症等。


然而,当进入临床试验接受验证时,维生素D似乎总是难以继续“引亢高歌”。近日发表在《美国医学会杂志》(JAMA)的试验中,维生素D再次折戟,在糖尿病患者中未能预防慢性肾病的发生发展。由此,JAMA也发表社论提出,多项试验未能证明补充维生素D有明显好处。

截图来源:JAMA官网


结合JAMA的评述与既往维生素D相关研究,我们一道回顾维生素D用于多种健康目的的研究。


预防心血管疾病,表现不佳;预防癌症,希望微弱?


此次新发表的数据源于对VITAL研究中糖尿病患者的亚组分析。这是由哈佛大学布莱根妇女医院领导的一项严格的安慰剂对照试验,首要目的是探讨约5年的Omega-3和高剂量维生素D(2000 IU/天)补充对心血管疾病和癌症的预防效果,包括这两种补充剂的独立作用和协同作用。根据牛津大学Jane Armitage教授评论,这是“迄今为止维生素D对心脏病和癌症影响的最佳测试”。


去年公布的VITAL研究结果中,维生素D不影响心梗、中风等心血管事件发生的风险,无论是对于所有癌症,还是对于特定种类的癌症,也未起到预防作用。但随着时间的推移,补充维生素D与癌症死亡率下降有关。不过,业内也有专家认为,受试人群在试验开始时的维生素D水平就较高,这可能和补充剂作用不大有关。

其他临床试验也有相似的发现。2015年发表于美国心脏协会旗下期刊Circulation的随机对照试验显示,在高血压前期和1级高血压患者中,无论4000 IU/天的高剂量还是400 IU/天的小剂量,补充6个月的维生素D,都无法降低收缩压2017年JAMA Cardiology发表一项对近5000人随机对照试验显示,每月大剂量口服维生素D不能降低发生心血管疾病或死亡的风险


相对而言,维生素D目前在癌症领域表现出的潜力可能较受关注。今年4月JAMA连发两篇研究表明,维生素D在胃肠道肿瘤中可能降低癌症进展或复发风险

图片来源:123RF

预防骨质疏松,可能“越补越松”


维持骨骼健康算是维生素D补充剂的“老本行”。然而,对于目前没有出现骨质疏松症的健康成年人而言,过多服用维生素D对强化骨骼可能没什么帮助。


今年8月JAMA发表一项为期3年的双盲随机试验纳入了311名55岁-70岁且没有骨质疏松症的成人。受试者被随机分为3组,每日分别补充400国际单位(IU)、4,000 IU和10,000 IU的维生素D3,研究对他们其他额外的维生素D摄入量和钙摄入量进行了相应的调整控制。


在研究开始、3个月时和3年结束后的血清25-羟基维生素D测量显示,补充越多,体内维生素D水平也越高。然而,骨密度测量结果令人惊讶,体内的高维生素D水平并没有转化成对骨骼的好处,反而补得越多,骨密度越低,骨质流失也越多。研究团队推测,大剂量补充维生素D后,可能抑制了由甲状旁腺激素参与的骨形成。

图片来源:Pexel


预防糖尿病,迄今最大研究say NO


 “维生素D和2型糖尿病(D2d)”试验由美国国立卫生研究院(NIH)资助开展,共纳入了2423名处于糖尿病前期的成人,是直接验证每天补充维生素D对2型糖尿病预防效果的迄今最大规模研究。


研究开始时,约80%受试者体内的维生素D水平未达到美国营养标准。这些受试者随机分组,每天服用4,000 IU维生素D3或安慰剂,每3-6个月接受一次糖尿病筛查。研究期间,受试者需要避免使用糖尿病或减肥药物,并限制每天额外的维生素D摄入量。


在平均2.5年的随访中,虽然试验组的血清维生素D水平提高了近一倍,但两组的糖尿病发病风险无统计学差别。这项研究的的另一个优势是受试者的多样性,但对年龄、性别、种族、民族进一步分析都得到了一致的结论:维生素D未能预防糖尿病发生。

延年益寿?华西医院团队大数据不支持


华西医院团队今年8月《英国医学杂志》(BMJ)发表系统评价和荟萃分析,通过对52项试验超过75000人的数据分析,探讨补充维生素D能否降低死亡率


整体而言,这些数据并不支持补充维生素D降低全因死亡风险本次分析中超过一半受试者在试验开始时体内维生素D水平较为充足,这也再次提示,健康人群额外服用补充剂的好处有限。


在区分特定疾病死亡率后,数据显示,补充维生素D的人群癌症死亡风险显著降低16%这和上文提到的VITAL研究结果相似。

图片来源:123RF


JAMA展望


针对此番维生素D在糖尿病患者的肾病预防未获得积极结果,JAMA社论中指出,这并不意味着就要排除将来对维生素D和慢性肾病的研究。这次分析的人群中,在研究开始时体内并不缺乏维生素D。


显然,这又回到了上述多项研究反映的一点:补充维生素D的作用,我们可能要区分看待缺维生素D和不缺的群体。不过,鉴于维生素D对骨骼健康的已知好处,在试验中如果让已知缺乏维生素D的患者随机接受安慰剂,在伦理上又会面对挑战。


同时,虽然流行病学研究表明缺乏维生素D会导致各种健康问题,但诸多试验结果中补充剂“打了水漂”,也提醒我们,流行病学研究中的相关性未必真的是因果关系,也可能是研究难以衡量的混杂因素驱动的,甚至根本就是反向因果关系,些看似是缺乏维生素D而发生的慢病,也不排除维生素D水平降低是疾病本身的前期表现,比如:
  • 疾病会导致的户外体育活动减少,进而减少阳光促进的维生素D合成;

  • 饮食的改变可能会减少维生素D的摄入;

  • 慢性肾病会增加成纤维细胞生长因子,进而影响维生素D的调节……


基于一项项试验中的阴性结果,也许,获得足够维生素D,对骨骼健康的作用还是明显大过其他所谓的“防治百病”。


参考资料(可上下滑动查看)

[1] Anika Lucas, et al., (2019). Vitamin D and Health Outcomes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17302

[2] Ian H. de Boer, et al., (2019). Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Type 2 Diabetes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17380

[3] Burt LA, et al., (2019). Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength. JAMA, 10.1001/jama.2019.11889.

[4] Anastassios G, et al., (2019). Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1900906

[5] JoAnn E. Manson, et al., (2018). Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1809944

[6] Yu Zhang, et al., (2019). Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ, 10.1136/bmj.l4673

[7] Kimmie Ng, et al., (2019). Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 10.1001/jama.2019.2402


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