▎药明康德内容团队编辑
麦角酰二乙胺（LSD）、二甲基色胺（DMT）、俗称“摇头丸”的二亚甲基双氧安非他明（MDMA）、从致幻蘑菇中提取出的成分裸盖菇素（psilocybin），这些化合物有一个臭名昭著的名字：迷幻药。它们能强烈影响人的意识状态和情绪，造成幻觉，还具有潜在的成瘾性，因此被很多国家列入违禁品。
但随着科学家对其作用机制的深入理解，毒药可以“走上正途”变成良药。事实上，人们开发迷幻药的“初心”就是为了治疗精神疾病，例如重度抑郁症、创伤后应激障碍、酒精成瘾等。近期的一些临床试验表明，DMT、裸盖菇素用于重度抑郁症的治疗可以比现有的药物更迅速地起效，裸盖菇素与辅助疗法联合使用时还显示出持续的治疗效果。
图片来源：123RF
这类迷幻药之所以有快速、持续的治疗效果，很可能是因为它们有促进皮层神经元再生长的能力。实验表明，这类迷幻药能促使神经细胞迅速生长出新的树突，树突上形成新的树突棘结构。而抑郁症等多种精神障碍的一个标志性变化，就是大脑皮层中树突棘密度降低了。在这一机制中，迷幻药与5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）的结合是促进神经元生长和重塑神经连接的关键。令人困惑的是，科学家们发现，同样作用于该受体的一些药物分子，包括5-羟色胺（5-HT）本身，却没有表现出促进可塑性的相同作用。为什么迷幻药有这种特殊的本领？在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，加州大学戴维斯分校（UC Davis）的一支研究团队找到了重要影响因素，那就是5-HT2AR的位置。这一发现将有助于指导精神疾病新药物的开发。
这支研究团队注意到，DMT、裸盖菇素等迷幻药的化学结构特性让它们可以轻易地通过细胞膜进入细胞内部。这一点与5-羟色胺不同，因为5-羟色胺本身是极性分子，也就意味着它能很好地溶解于水，但不容易穿过包裹着细胞的脂质膜。于是，研究人员尝试用化学方法调整药物改变不同5-HT2AR激动剂进入细胞的能力，包括利用转运蛋白帮助5-羟色胺穿过细胞膜。细胞实验的结果显示，5-HT2AR激动剂对神经细胞的促生长能力，和它们穿越细胞膜的能力有关。按照通常的理解，作为药物靶标的受体一般是在细胞膜上，面向胞外。但有趣的是，研究人员进一步探索发现，在神经细胞中，5-HT2AR不仅位于细胞表面，还有很多集中在细胞内部，尤其是在高尔基体等细胞器结构的周围。而同类型的其他受体则位于细胞表面。
▲5-羟色胺很容易激活细胞膜上的5-HT2AR，但难以穿过细胞膜；相反，经典的迷幻药穿过细胞膜激活细胞内的5-HT2AR，导致树突结构的增加（图片来源：参考资料[2]）这一发现意味着，细胞内部的5-HT2AR被激活，产生的效果与细胞表面的受体被激活并不相同。“这些结果也解释了为什么5-羟色胺没有类似迷幻药的可塑性。”研究论文的摘要总结说，“我们的工作强调了位置偏差在5-HT2AR信号传导中的作用，确定了细胞内的5-HT2AR为治疗靶标，并提出了一种耐人寻味的可能性，即5-羟色胺可能不是大脑皮层中细胞内5-HT2AR的内源配体。”该研究的负责人David E. Olson教授表示，“这让我们对受体如何促进可塑性的机理有了更深入的了解，可以帮助我们设计出更好的药物。”
参考资料：
[1] Maxemiliano V. Vargas et al., (2023) Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science Doi: 10.1126/science.adf0435[2] Evan M. Hess & Todd D. Gould (2023) Possible psychedelic therapeutic mechanism. Science Doi: 10.1126/science.adg2989[3] Receptor location matters for psychedelic drug effects. Retrieved Feb. 16, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/979645
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。