燃烧我的卡路里！Alnylam发现“燃脂”新靶点

今年6月，RNAi疗法领先公司Alnylam用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变的vutrisiran获得FDA批准，这也是Alnylam获批的第5款RNAi疗法。尽管Alnylam此前的产品管线大多布局于罕见病，这家公司正在试图利用RNAi技术开发治疗常见病的产品。Alnylam近日宣布将进一步扩展RNAi技术在心脏代谢疾病中的应用。此前，公司产品管线中公布的心脏代谢疾病相关的适应症已经包括非酒精性脂肪性肝炎和高血压。

7月27日，Alnylam与合作机构在Nature Communications杂志上发表的最新研究成果中，实验人员分析了来自英国生物库超过360 000份样本测序数据后发现肝细胞因子中罕见的INHBE突变与BMI调整的腰臀比（WHRadjBMI，与2型糖尿病和冠心病有因果关系的腹部脂肪的替代指标）减少有关，这表明INHBE是一种潜在的治疗靶点。

来源：Nature Communications

样本库中587例个体携带这种罕见的INHBE预测功能缺失（pLOF）。实验对最常见的INHBE pLOF突变进行体外表征，发现分泌的激活素E（一种主要表达在肝脏中的分泌肽，在肝脏能量稳态中发挥重要作用，具有治疗肥胖的潜力）水平降低了90%。对INHBE pLOF携带者进一步的分析发现这类群体甘油三酯减少、高密度脂蛋白胆固醇升高和空腹血糖降低。此外，没有证据表明INHBE pLOF将带来不利影响，此类突变的携带者死亡率不会显著升高。论文中指出：“靶向INHBE的药物可以通过减少腹部脂肪产生显著的生理学作用，这将成为现有的治疗冠心病和2型糖尿病药物的有力补充。”目前，Alnylam正利用其肝脏IKARIA ™平台开发靶向INHBE的候选药物。

文章作者，同时也是负责Alnyam药物发现与转化的副总裁Paul Nioi博士说：“腰臀比与人患有心脏代谢疾病的风险存在正相关性是公认的。本研究中对于腰臀比遗传决定因素的探索有助于揭示体脂分布机制，有助于确定腹部肥胖的潜在治疗靶点，如INHBE。这项全外显子组分析结果表明，靶向INHBE的药物具有对代谢综合征产生广泛有利影响的潜力，可能降低2型糖尿病和冠心病的风险。我们目前正在测试这一假设，希望在不久的将来找到靶向INHBE的候选药物。”

此外，这项研究中还观察到编码一种激活素受体的ACVR1C突变与WHRadjBMI减少有关，进一步完善了调控脂质分布的调控因素。