华商原创 ▎药品“附条件批准制度”初探

2019年12月1日，新的《药品管理法》正式实施，这也标志着我国“药品附条件批准制度”正式以法律的形式予以确立。

2019年12月26日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准再鼎医药（上海）有限公司1类创新药甲苯磺酸尼拉帕利胶囊（商品名：则乐）上市，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

尼拉帕利（niraparib）是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制剂。国家药监局要求药品上市许可持有人在本品上市后继续按计划完成目前正在开展的临床研究。

自此，则乐成为了新的《药品管理法》实施以来我国第一个通过附条件批准制度实现提前上市的药品。

所谓药品附条件批准制度，是指对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项的制度。该制度的目的是缩短临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。同时，该制度也可以使药企实现产品提前上市和获利，激发药企的研发热情。

关于药品附条件批准制度，目前虽然通过新的《药品管理法》正式确立，但其具体执行细节尚未有生效的配套文件予以明确，仅有两份征求意见稿可供参考。一份为2019年10月发布的《药品注册管理办法（征求意见稿）》，一份为2017年12月发布《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》。同时，国家药品监督管理局也未就则乐的附条件批准对外公布更多的细节。

究竟药品的附条件批准制度执行细节如何？本文中，笔者基于公开资料，对附条件批准制度略作窥探。（鉴于部分参考文件尚未正式生效，因此，本文仅作为研讨之用，不代表附条件批准制度的最终制度安排。）

根据药物临床试验公示信息，尼拉帕利以适应症为卵巢癌登记了三项临床试验，包括一项Ⅰ期临床试验和两项Ⅲ期临床试验。

Ⅰ期临床试验已完成。2017年12月19日第一例受试者入组， 2018年7月10日试验终止，实际入组人数36人。受试者为组织学确诊的FIGO分期为III期或IV期的卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌的女性。

第一项Ⅲ期临床试验目前尚未完成。2017年9月26日第一例受试者入组，目标入组人数315人。受试者为组织学确诊的输卵管癌、原发性腹膜癌或高级别（即Grade 3 级）浆液性、或以高级别浆液性为主的卵巢癌的女性。

第二项Ⅲ期临床试验目前尚未完成。2018年6月27日第一例受试者入组，目标入组人数381人。受试者为组织学确诊的高级别浆液性/子宫内膜样或高级别浆液性/子宫内膜样为主的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（携带胚系BRCA突变的患者无组织学限制）女性。

鉴于则乐在2019年12月获批上市，由此可知，则乐系在已开展Ⅲ期临床试验但尚未完成的时点，实现附条件获批上市的。

附条件批准制度适用于两类药品：

1、治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，药物的临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；

2、治疗公共卫生方面急需的药品，药物的临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；

3、应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

鉴于附条件批准制度并未明确规定药品的类型，因此，笔者认为，中药、化学药和生物制品等药品类型均可适用此制度。

尚无有效治疗手段可以理解为目标适应症的现有治疗手段存在未满足的临床需求。未满足的临床需求通常包括以下情况：

1、无批准可用的治疗方法；

2、虽然有可用的治疗方法，但是，但如果新的治疗药品能满足下述条件，通常也被认为可解决未满足的临床需求：

（1）与现有疗法相比，对疾病的严重结果有明显改善；

（2）对现有疗法不耐受或无疗效的患者有明显疗效；

（3）可以有效地与不能与现有疗法联用的其他关键药物联用；

（4）疗效与现有疗法相当，但可避免现有疗法的严重毒性或降低有害的药物相互作用或改善病人的依从性；

（5）解决新出现或预期会发生的公共卫生需求。

药物有效性指标的选择

药物有效性一般通过临床终点指标来评价。临床终点是直接测量药物疗效的特征或变量，可直接评价药物对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善）或生存的影响。

由于附条件批准的药物尚未完成全部临床试验，因此，其有效性评价不同于一般的药物临床试验，具体而言，可以通过三类指标或数据来评价药物的有效性。

1、很可能预测临床获益的替代终点。替代终点一般是一个生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。

2、可以更早测量药物临床获益的中间临床终点指标。中间临床终点指标一般用于慢性疾病的临床获益评价，通常认为短期临床获益很可能预测长期临床获益。

3、早期或中期临床试验数据。指尚未完成临床试验方案前所提交的临床试验数据，该数据可合理预测或判断药物临床获益且较现有治疗手段具有明显优势。

对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。

对于以下三种情形，国务院药品监督管理部门将依法处理，直至注销药品注册证书：

1、逾期未按照要求完成后续相关研究的；

2、经审评不能证明药品获益大于风险的；

3、其他不符合继续上市条件的情形。

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