JAMA连发两篇！心血管病预防：“1片顶多片”的复方药，是更好的选择吗？

Original 医学新视点医学新视点 2021-01-28

根据大型全球研究——前瞻性城乡流行病学（PURE）的数据，放眼全球，心血管疾病是头号杀手。尽管目前普遍提倡的一级预防（戒烟、健康饮食、增加运动等）和二级预防（针对血压、血脂等危险因素治疗），但我们仍然能看到，疾病流行的严峻现状，长期管理多种病症/指标、坚持按规定服药对患者的挑战。

包含降压、降脂、抗血栓等多种成分的固定剂量复方药物可能是解决方案之一。随着近期两项重磅研究先后在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》揭晓，复方药物在心血管疾病中的潜在价值开始引起学界的关注。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）连发两文提出，我们正来到心血管疾病预防新的十字路口：精准医学，还是复方药物？梅奥诊所（Mayo Clinic）、美国西北大学（Northwestern University）等顶级机构的多位专家共同探讨了复方药预防心血管疾病的现有证据、误区，以及加快研究和应用的建议。

截图来源：JAMA官网

心血管复方药物的概念：“1片顶多片”

事实上，这并不是新鲜的概念。固定剂量复方药物在其他一些重要疾病中已经得到了很好的应用，比如艾滋病、结核病、疟疾，并取得了巨大的成功。包括我们生活中常见的感冒药，也有不少是复方药物。

心血管疾病复方药物这一概念在20年前就被首次提出。在很多国家，几乎每个中老年人都面临着心血管疾病的风险，对他们进行不同危险因素的干预都有健康好处。降压药、降脂药对于预防心血管疾病的独立益处，以及综合控制多种风险因素的预防作用已被证实，然而，关于固定剂量复方药物的应用和研究还十分有限。

目前已有多种在研的固定剂量复方药物，共同点是低剂量他汀类药物（降血脂）加上2种或以上降压药，有时也与低剂量阿司匹林联用以预防血栓引发心梗或中风。通常每天服用1次即可，包装设计也通常方便患者用药以提高依从性，如标注日期的泡罩包装。

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顶级期刊接连发表重磅支持证据

2017年一项Cochrane系统评价和荟萃分析，纳入了针对动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）一级预防和二级预防的13项试验、超过9000名受试者，结果表明以复方药物为基础的策略可有效改善患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血压水平，提高用药依从性，但在ASCVD事件和全因死亡率上与对照药物尚无差异。

今年8月，《柳叶刀》发表PolyIran研究，对6838名受试者近5年的治疗试验支持复方药物能有效预防心血管疾病。与非药物预防性干预相比，复方药物组的心血管事件风险降低34%，其中，致死性和非致死性缺血性心脏病的风险分别降低49%和26%，致死性和非致死性中风的风险分别降低62%和56%。

短短一个月内，《新英格兰医学杂志》随后发表来自美国南方社区队列研究的阶段性结果，在303名受试者中，治疗12个月时，相较于常规治疗组，复方制剂组的血压和血脂控制都更理想。两组的收缩压分别降低9 mm Hg和2 mm Hg，LDL-C分别降低15 mg/dL和4 mg/dL。根据以上差异，研究团队预测复方制剂组的心血管事件发生风险将降低25%。

目前，横跨8国、计划纳入5700人的TIPS-3试验，以及西班牙的SECURE研究也正在评估复方制剂用于ASCVD一级或二级预防的效果，有望带来更多证据。

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对心血管复方药物的三大误解

西北大学医学院Mark D. Huffman教授等指出，关于这类复方药物，目前人们还有一些常见的误解：

误解1：只有一种复方药物，其中的成分不是同类最佳药物，剂量难以调节。

澄清：复方药物实际上代表的是一种策略，上文也提到有多款药物。比较新的药物成分也选择了高效降脂的他汀类药物和耐受性更好的降压药。目前也已有研究开始比较单片和两片复方制剂的效果，未来鼓励对剂量调节的研究，但建议提供数量适当的选项，降低医生和患者的决策成本。

误解2：复方制剂被简单地推荐给特定年段的所有人。

澄清：试验证据和业内大多支持者都支持在有明确适应症的个体中使用复方制剂，也就是在经历过ASCVD事件或有ASCVD高风险的人群。有荟萃分析表明，原本对多种心血管治疗药物依从性低的患者，最有可能从复方药物中受益。

误解3：只需要在低收入或中等收入国家应用复方药物。

澄清：在高收入国家，临床试验也证明复方药物是有效的。即便在高收入国家，也存在大量医疗资源不平等和心血管治疗不足的现象。无论在哪个国家，复方药物对于诊疗不足的患者或弱势群体都有潜在好处。

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心血管疾病预防的十字路口

支持复方药物的专家们认为，较低的药物剂量有助于将不良反应控制在最低程度，对人群的大范围覆盖、更好的依从性和更低的成本，将弥补其“一刀切”的不足。复方药物的潜在局限性则在于对低风险个体可能的过度治疗。

当下，另一个不得不讨论的趋势就是精准医学，或者说个体化治疗。在心血管疾病预防尤其是二级预防中，基于血压、血脂、血糖水平并结合基因组信息，将更有助于专业医生来更精细地识别个体的心血管风险、筛选患者，从而确定何时启动治疗、如何治疗，更好地改善患者结局。但同时不可避免的是，更高的疾病筛查和诊疗成本、复杂的患者管理成本和医疗资源。

当然，两种方法的整体预防目的是一致的。梅奥诊所Michael J. Joyner博士认为，医学界面临的问题是：哪种方法将为心脏疾病提供最佳、最具成本效益的解决方案？

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未来研究需要解决的问题

对于精准还是一刀切的讨论，加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学（McMaster University）Salim Yusuf博士曾指出，“个体化医疗可能在一些复杂的疾病中发挥重要作用，但在影响约40%人群的常见疾病中，未必如此。对所有常见病患者都进行精准治疗，很难负担得起，也很难做好。而且，对于那些难以频繁随访、严格调整用药的心血管疾病患者来说，做好基础预防可能更重要。”

在两篇JAMA评述中，则更中立地提出了一系列建议，有助于更好回答复方药物的价值问题，并推进研究和应用。

为了促进将来的药物应用，临床研究应解决以下问题：与服用多种药物相比的疗效优势，落实推广涉及的医药系统复杂性、可执行性，试用机会，长期随访观察的可持续性，剂量调节以及与其他药物联用的便利程度等等。
在随机试验中，应使用等效的评估标准来比较精准医学和复方药物。
试验应包括3个干预组：复方药物组，精准治疗组和常规危险因素管理组。所有3个干预组都接受标准饮食和运动教育。
为了验证复方药物的概念，试验入选标准应足够广泛和简单，以纳入更多普通人群。
研究规模应足够大、持续时间足够长，从而更好地观察、统计心血管事件、死亡率和不良反应等关键结果。
评估中间终点也很重要，比如血压血脂水平、用药依从性、患者满意度、临床医生和医疗机构的负担和可执行性等。此外，评估每个干预组所涉及的成本也至关重要。

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小结

西北大学医学院Mark D. Huffman教授等表示，在心血管疾病的预防和控制中，复方药物已经并正在继续积累大量证据。现在需要全球制药企业、政府、医疗机构、临床实践指南委员会和患者机构等各方面的共同努力，在心血管疾病一级和二级预防中，真正找到并实现复方药物的价值所在。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Michael J. Joyner, et al., (2019). Cardiovascular Disease Prevention at a Crossroads:

Precision Medicine or Polypill?. JAMA, 10.1001/jama.2019.19026

[2] Mark D. Huffman , et al., (2019).Implementation Strategies for Cardiovascular Polypills. JAMA, 10.1001/jama.2019.18102

[3] Salim Yusuf, et al., (2019). Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32008-2

[4] Gholamreza Roshandel, et al., (2019). Effectiveness of polypill for primary and secondary prevention of cardiovascular diseases (PolyIran): a pragmatic, cluster-randomised trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)31791-X

[5] Daniel Muñoz, et al., (2019). Polypill for Cardiovascular Disease Prevention in an Underserved Population. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1815359

[6] US Study Points Way to Polypill for CVD Prevention. Retrieved Sep 10, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/918649

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