瑞典科学家发现了一种罕见的、侵袭性的阿尔茨海默病，它始于 40 年代初
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来自两个兄弟姐妹和一个患有家族性阿尔茨海默病的表亲的大脑 CT 图像，他们患有乌普萨拉 APP 突变。图片来源：M. 帕格农·德 拉维加 等人，科学转化医学（2021 年）
瑞典科学家发现了一种罕见的、侵袭性的阿尔茨海默病，它始于 40 年代初
作者 德尔提亚 里克斯， 2021 年 9 月 1 日
一个国际科学家团队发现了一种新发现的与早发性阿尔茨海默症相关的基因突变，他们通过一个家庭的多个成员追踪了 DNA 缺陷。
长期以来，阿尔茨海默氏症一直被认为是一种剥夺心智的疾病，它会抹去记忆并摧毁一个人的自我意识。大多数病例是零星出现的，在 65 岁之后出现——将一个人的黄金岁月变成一场以无法治愈的脑部疾病为标志的噩梦。
除了在老年时零星出现的阿尔茨海默氏痴呆症之外，还有一些隐匿的家族性痴呆症，在几年到几十年前就开始了。早发是指在 65 岁之前开始的阿尔茨海默氏症。
现在，由瑞典神经生物学家领导的一个国际科学家团队已经确定了一种极其罕见的疾病形式，迄今为止仅在一个家族中发现过这种疾病。这种形式的阿尔茨海默氏症具有攻击性、快速性，并且会窃取患者认知功能中最富有成效的岁月。
瑞典的研究人员将这种形式的阿尔茨海默氏症——乌普萨拉 APP 缺失——以这个臭名昭著的 DNA 错误家族命名。它总是导致在年轻时患上痴呆症。
M. 帕格农·德 拉维加博士在《科学转化医学》杂志上写道：“受影响的个体在 40 岁出头出现症状，并经历了快速发展的疾病过程。” M. 帕格农·德 拉维加与瑞典乌普萨拉大学公共卫生和护理科学系的同事一起，与欧洲各地的神经科学家、结构和分子生物学家以及成像专家组成的大型团队合作。他们使用多种最先进的工具来锁定一个在一个家庭的命运中占据显著地位的缺陷。
研究人员发现，这种突变加速了大脑损伤蛋白斑块的形成，称为淀粉样蛋白 β，或更简单地称为 Aβ。黏糊糊的斑块会破坏神经元，从而消灭大脑本身的执行功能。神经科学家基本上将执行功能定义为工作记忆、心理灵活性和自我控制。
其他形式的阿尔茨海默氏症与 APP 基因的突变有关，但这一缺失是 M. 帕格农·德 拉维加及其同事通过遗传分析、结构生物学研究、氨基酸和蛋白质化学研究以及质谱分析证实的一种缺失，以表征淀粉样蛋白- 有害蛋白质 - 遍布突变携带者的脑组织。
在携带者的情况下，所有在作为淀粉样前体蛋白一部分的特定氨基酸串中都有氨基酸缺失。想象一条明显更短的珍珠项链，因为缺少六个珠子。
氨基酸“珠子”不在链中，因为这个瑞典家族的 APP 基因不为它们编码。就数量而言，缺失会切断一条六个氨基酸，导致整个大脑中 Aβ 蛋白的破坏性沉积。
由 Uppsala APP 突变引起的淀粉样蛋白原纤维的电子显微镜和三维密度重建。图片来源：M. 帕格农·德 拉维加等人，科学转化医学（2021 年）
基因发现背后的家族故事始于七年前在瑞典，当时两个兄弟姐妹去了乌普萨拉大学医院的记忆障碍诊所，在那里他们接受了记忆问题的评估，失去了方向感，感觉好像他们的精神敏锐度正在逃避他们。可悲的是，当时只有 40 岁和 43 岁的兄弟姐妹并不是唯一头脑混乱和解体的人。他们年龄的另一位亲戚正在经历几乎相同的症状。
一位堂兄和兄弟姐妹一起去了同一个记忆障碍诊所，评估认知问题，这些问题正在窃取记忆，消除无法用清晰、深思熟虑的短语说话并消除进行简单数学运算的能力。这三人都被诊断出患有早发性阿尔茨海默病。然而，在家族认知能力下降方面，这三人并不孤单。
二十年前，医生曾治疗过两个兄弟姐妹的父亲。当症状最初出现时，他也在 40 岁出头。医生在他的孩子成为阿尔茨海默病患者的同一家记忆障碍诊所对父亲进行了评估。
兄妹二人赶到记忆障碍门诊时，均已出现严重症状。他们说话有困难，并且失去了进行简单数学运算的能力。
医生还确定他们的执行功能显然存在问题，并且脑部扫描显示了这三者的阿尔茨海默病特征。脑部扫描揭示了大脑额顶和中颞区萎缩的证据。迷你精神状态检查（一种经常对老年人进行认知技能测试的评估）的分数不仅低，而且在认知障碍老年人常见的范围内。在进行测试时，所有人都还不到 40 岁。
帕格农·德 拉维加 及其同事将这种形式的阿尔茨海默病定义为常染色体显性遗传，代代相传，并迅速走下坡路。没有数据表明其他家庭携带 Uppsala APP 缺失，尽管在瑞典已经发现了其他形式的家族性阿尔茨海默氏症。
“症状和生物标志物是阿尔茨海默病的典型特征，除了正常的脑脊液，”该研究的第一作者帕格农·德 拉维加 写道，指的是乌普萨拉 APP 缺失。
在发现缺失之前，全世界已经发现了 50 多个其他 APP 基因突变，这些突变与早发性阿尔茨海默氏症有关。一般来说，APP 突变占所有早发病例的不到 10%。Uppsala APP 缺失是第一个导致早发性阿尔茨海默氏症的多氨基酸缺失。
阿尔茨海默氏症协会的数据显示，阿尔茨海默病，无论是散发性还是遗传性，都无法治愈，仅在美国每年就造成 3550 亿美元的总成本。
据世界卫生组织称，除非找到治愈方法，否则由于人口不可避免的老龄化，预计到 2050 年，这种疾病将淹没全球医疗保健系统。
探索
人的行为---论文简介：丘脑皮质兴奋性调整在不确定性下指导人类感知
血液中的淀粉样蛋白水平可预测生命后期的记忆和思维变化
更多信息：M. 帕格农·德 拉维加等人，乌普萨拉 APP 缺失通过改变 APP 加工和增加淀粉样蛋白 β 原纤维形成导致早发性常染色体显性阿尔茨海默病，科学转化医学（2021 年）期刊信息：科学转化医学
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