辉说医疗 || 加强医疗器械临床试验合规监管

《医疗器械监督管理条例(2021修订)》(“《条例》”)于2021年6月1日正式施行。世辉律师事务所生命健康团队已从医疗器械注册(含备案)、经营、使用及上市后监测环节对《条例》进行了相应解读。本文立足于医疗器械生命周期的始端-研发环节，先简要总结医疗器械临床试验相关概念和监管现状，后从实践和立法角度，对《条例》中厘清医疗器械临床试验和临床评价区别、新增医疗器械临床试验开展的合规要求等内容以整体加强医疗器械临床试验合规监管进行深入分析。

作者：世辉律师事务所 孔祥钧 | 张晓晨 | 刘婷婷 

一、医疗器械临床试验相关概念及监管现状

(一)临床试验在内的医疗器械研发环节概述

为了促进国内医疗器械产业的快速发展，2017年10月8日，中共中央、国务院办公厅出具了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(“《意见》”)，明确从临床试验机构资格认定实行备案管理、提高伦理审查效率、优化临床试验审批程序、接受境外临床试验数据等方面支持医疗器械的研发。根据公开数据，2018年至2020年间，我国境内医疗器械的注册数量整体呈上升趋势(具体可见下图，境内第II类医疗器械首次注册数量增长尤为迅猛)，表明国内医疗器械企业对市场持续看好以及对研发日益重视。

一般而言，医疗器械研发环节包含了从研制到获得注册许可(或备案)的整个流程，这是医疗器械市场准入的第一道门槛。不同类别的医疗器械在该环节的路径不同，以第III类医疗器械为例，完整的注册流程通常如下：

与药品相同，医疗器械研发后获得注册许可(或备案证明)只是医疗器械生命周期的开始，对于已经上市的医疗器械需要进行持续性的评价：

第一，如医疗器械管理类别发生变化的，注册申请人或备案人需要按照新的类别申请延续注册或进行备案。

第二，如上市后医疗器械经评价安全性不再达到相应标准，将面临被注销注册的风险。

(二)医疗器械临床试验基本概念和申报要求

根据2016年6月1日实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》(“医疗器械GCP”)第3条，医疗器械临床试验是指在经备案的医疗器械临床试验机构中，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。

根据现行[1]有效的《医疗器械注册管理办法》、医疗器械GCP等文件规定，第I类医疗器械与第II类、第III类医疗器械注册路径不同，第I类医疗器械实行备案管理，无需进行注册检验和临床试验 [2]。具体而言，不同类别医疗器械的临床试验申报形式和受理要求有所不同：

(三)医疗器械临床试验监管现状

1.医疗器械临床试验主要监管主体

医疗器械临床试验所涉的主体包括：临床试验机构、伦理委员会、申办者、研究者、CRO、SMO、CRC等。考虑到CRO、SMO、CRC为申办者或临床试验机构的受托方或服务方，伦理委员会为临床试验机构内设的独立组织，实践中被予以主要监管主体为申办者、临床试验机构及研究者在内的相关责任人。现行医疗器械GCP明确了临床试验开展过程中申办者、临床试验机构及研究者 [3]的职责义务，如下图所示。

2.医疗器械临床试验监管要点

在2015年药物临床试验数据核查风暴之后，NMPA于2016年6月8日发布了《总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》(2016年第98号)，此后不断加强对医疗器械临床试验的事中事后监督管理。

自2016年开始，围绕临床试验数据真实性、合规性问题，NMPA针对其监管的试验项目(包括所有境内第III类及进口医疗器械在中国境内通过临床试验方式获取临床试验数据的注册申请项目)进行不定期监督抽查。从公布的监督抽查结果来看，抽检90个项目中有34个存在合规性或真实性问题，问题率达到37.78%，其中处理决定为“不予注册且1年内不予再次受理的试验项目”共17项，不予注册率为高达50%，具体情况如下表所示：

此外，2018年11月28日NMPA出台了《关于印发医疗器械临床试验检查要点及判定原则的通知》(药监综械注[2018]45号)，明确列举了“编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等临床试验数据，影响医疗器械安全性、有效性评价结果”等在内的7种可认定为医疗器械临床试验存在真实性问题的情形[4]供企业及相关试验机构进行自查参考。

部分省市[5]按照前述审查原则和认定情形对本辖区的医疗器械临床试验及注册备案项目进行了监督抽查(包括注册类项目以及备案后正处于试验中的项目)，抽查目的重在查处临床试验违法违规尤其是弄虚作假行为，以强化申请人和临床试验机构的法律、诚信、责任和质量意识。前述均表明国家和地方监管部门持续加大对医疗器械临床试验数据真实性在内违规事项的监管力度，监管整体趋向“宽进严出”。

二、《条例》加强医疗器械临床试验合规监管解析

《条例》在现行规定和监管实践的基础上，主要从三个角度就加强医疗器械临床试验合规监管作出规定，一是厘清了医疗器械临床试验与医疗器械临床评价的区别，二是新增了医疗器械临床试验开展的合规要求，三是强化了医疗器械临床试验数据造假等违规行为的法律责任，本文以下做具体解析。

(一)《条例》厘清了医疗器械临床试验和临床评价的区别

1.医疗器械临床评价的概念及评价途径

医疗器械临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程[6] ，即临床评价可通过包括临床试验在内的多种手段收集注册申请所需的数据及资料(并非一定通过临床试验)，目前临床评价主要存在以下三种途径：

此外，根据全球医疗器械协调组织指导文件GHTF/SG5(PD)N1R7《临床评价》规定，临床评价分为临床数据收集、临床数据评估和临床数据分析三个阶段。临床数据可以从三个不同的来源获得，分别是通过文献搜索产生的数据、通过临床经验产生的数据和临床试验的数据。一般而言，临床试验产生临床数据，临床评价验证临床证据，四者之间的关系为[7]：

国家药监局于2020年11月24日出台的《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》借鉴了前述指导文件的内容，明确规定“通过分析真实世界数据，形成医疗器械使用、风险/收益相关的临床证据”，才可能作为有效的科学证据用于监管决策。

2.医疗器械临床试验和医疗器械临床评价的区别

如上可知，医疗器械临床试验和医疗器械临床评价都是在医疗器械研发环节验证医疗器械是否具有上市使用的有效性和安全性。由于医疗器械的类别较多，不同类别医疗器械的成熟度、设计难度、风险有所不同，除临床试验外，非临床试验结果及不同评价路径均有可能证明医疗器械安全有效。由此，《条例》第25条明确厘清医疗器械临床试验和医疗器械临床评价的区别，以减少医疗器械研发企业不必要的临床试验负担。具体而言，开展医疗器械临床试验仅是进行医疗器械临床评价的方式之一(详见下图)：

1.从医疗器械安全有效角度，开展医疗器械临床评价时，已有临床文献资料、临床数据不足以确认产品安全、有效的医疗器械，应当开展临床试验。

2.从医疗器械类别角度，第I类医疗器械备案资料不包括临床试验报告，第II类、第III类医疗器械产品注册申请的临床评价资料应当包括临床试验报告，但依照规定免于进行临床试验的医疗器械除外。

值得注意的是，2014年版的《医疗器械注册管理办法》和2017年5月4日修订生效的《医疗器械监督管理条例》(“2017年版《条例》”)并没有明确区分临床试验和临床评价的差别，导致在《条例》出台后，免于临床试验和临床评价的适用情形基本一致，具体如下表所示。

我们理解，《条例》作为更高层级的法律文件，现行有效法律文件和其内容相冲突或不一致时，将需要进行相应的修订。此外，《条例》第14条第3款明确，符合免于进行临床评价情形的，可以免于提交临床评价资料。该规定进一步减轻了医疗器械研发企业申请产品备案或注册的文件准备负担，也间接加快了医疗器械的上市进程，同时也能更加科学的保证医疗器械的安全和有效性。

(二)《条例》新增了医疗器械临床试验开展的合规要求

2020年修订的《药物临床试验质量管理规范》(“药物GCP”)从完善受试者知情同意制度、细化伦理委员会对药物临床试验监督来强化申办者、药物临床试验机构对受试者权利的保障以及提升药物临床试验质量。《条例》吸收了药物GCP中的相关内容，相较于2017年版《条例》，对开展医疗器械临床试验，新增了如下要求：第一，开展医疗器械临床试验，应按照规定进行伦理审查；第二，不得以任何形式向受试者收取与临床试验有关的费用；第三，向受试者告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况，获得受试者的书面知情同意，如受试者为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人的，还应依法获得其监护人的书面知情同意[10]。

此外，《条例》还吸取了2020年疫情爆发的有效控制经验，明确“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的医疗器械，经医学观察可能使患者获益，经伦理审查、知情同意后，可在开展医疗器械临床试验的机构内免费用于其他病情相同的患者，其安全性数据可用于医疗器械注册申请”[11]。该条规定一方面明确了实践中广为关注的拓展性临床试验医疗器械的使用要求，另一方面体现了国家重视医疗器械上市后的临床价值。

(三)《条例》强化了医疗器械临床试验数据造假等违规行为的法律责任

针对医疗器械临床试验相关违规行为，2017年版《条例》仅有第69条规定了相应违规法律后果，而《条例》通过三条规定来细化医疗器械临床试验相关违规情形并强化对应违规情形的法律后果。

1.强化医疗器械临床试验数据造假的法律责任

医疗器械临床试验数据的真实性、合法性是监管部门审查医疗器械安全有效的重要参考资料，如果医疗器械临床试验机构因趋利性出具虚假报告，将导致监管机关对该医疗器械的安全性、风险性没有良好的预测，进而无法采取有效的管控措施。对此，《条例》第95条和2017年版《条例》第69条第2款相比，整体强化了医疗器械临床试验机构前述违规行为的法律后果，包括：(1)罚款金额起点由5万变更为10万，(2)罚款金额上限由10万变更为30万，以及(3)相关责任人除了予以相应处分外，还将面临“没收违法收入、并处所获收入0.3-3倍的罚款”等行政处罚。

2.细化医疗器械临床试验违规情况和对应强化法律后果

除了前述临床试验机构出具虚假报告的违规情形外，2017年版《条例》第69条第1款将其他可能违规情况概括性描述为“违反本条例规定开展医疗器械临床试验”。而《条例》第93条第1、2、3款和第94条基于以往监管实践，细化了医疗器械临床试验的违规情形并对应强化了法律后果：

三、思考与总结

相较于服务疑难、罕见疾病适应症的新药，医疗器械更新迭代非常快，对于必须通过临床试验进行注册申请的医疗器械，如因临床试验开展不合规而致临床试验停止或批件被注销等行政处罚，将会导致前期研发投入无果而终，而该等结果对于本身属于成长阶段的医疗器械研发企业来说，将影响到其生死存亡。对于通过备案获得临床试验机构资格的医院来说，可能因此成为监管部门重点稽查对象，不排除进一步面临被取消资格及影响其等级评审[12]的风险。而对于具体实施临床试验的研究者来说，如果因此出现行政处分，将严重影响其职称评定和未来的职业发展。

虽然《条例》加强了医疗器械临床试验合规监管，短期内需要医疗器械研发企业、临床试验机构及研究者等责任主体投入更多的精力和成本去完善临床试验的操作规程和履行相应的职责义务，但是医疗器械临床试验的质量提升和合规开展不仅有利于后续医疗器械上市许可申请的顺利推进，同时因接近于国际标准和要求，所以更能在境外被得到认可，进而增强国内研发企业的国际竞争优势以及整体提高我国临床试验机构的组织管理能力。

从微观角度，《条例》的修订也从伦理审查、知情同意、减少受试者参与临床试验成本等角度为受试者提供了更为充分的法律保障，减少了受试者参与医疗器械临床试验的后顾之忧。而医疗器械研发企业和临床试验机构如一开始便以高标准和高要求开展临床试验，也对应减少了后期应对监管机关监督抽查时所可能出现的不利法律后果。

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注释：

[1] 注：截至2021年6月1日。

[2] 《医疗器械注册管理办法》第16条第1款和第22条。

[3] 注:实践中，研究者一般和临床试验机构建立劳动(聘用)关系，除非法律文件明确规定，研究者职务行为的法律后果一般由临床试验机构予以承担。

[4] 《国家药监局综合司关于印发医疗器械临床试验检查要点及判定原则的通知》第2条。

[5] 如上海市药监局于2020年7月11日就对应出台了《关于开展2020年医疗器械临床试验监督检查工作的通告》，包括：(1)在上海市进行医疗器械临床试验备案的第II类、第III类医疗器械临床试验的回顾性检查和过程性检查；以及(2)医疗器械临床试验机构的备案后检查。

[6] 《医疗器械临床评价技术指导原则》第1条。

[7]  徐研偌，《论医疗器械的临床评价》(中国医疗器械信息，2011.09.001)。  

[8] 《医疗器械注册管理办法》第22条和2017年版《条例》第17条。

[9] 《条例》第24条。

[10] 《条例》第28条。

[11] 《条例》第29条。

[12] 《条例》第26条第3款，国家支持医疗机构开展临床试验，将临床试验条件和能力评价纳入医疗机构等级评审，鼓励医疗机构开展创新医疗器械临床试验。

版权与免责

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孔祥钧 合伙人

kongxj@shihuilaw.com

孔祥钧律师的主要业务领域包括公司并购、技术许可、知识产权、合规及风险管理以及企业常年法律顾问服务，涉及的行业包括生命健康与医疗、高科技和快速消费品等。孔律师在生命健康与医疗领域有着丰富的法律服务经验。在加入世辉前，孔律师曾担任赛诺菲亚太研发及中国区域法务负责人，全面负责赛诺菲在中国日常运营中的法律事务以及亚太研发中心的法律支持，涵盖临床前研究、临床试验、注册、生产、经销、学术推广以及近年来兴起的互联网医疗等创新业务模式。

张晓晨 合伙人

zhangxch@shihuilaw.com

张晓晨律师专长于跨境并购、私募股权投融资、外商直接投资、公司合规及一般法律事务等。张律师的服务领域涉及行业广泛，包括医疗健康、制造业、互联网、高科技、仓储物流、教育培训、互联网金融、消费品等。张律师曾代表许多重要的国内外投资者的并购、投融资及合资项目。例如，代表京东在物流、电商以及医疗领域的多项投资及控股权收购；代表万东医疗及鱼跃科技等组成的联合体收购意大利医疗器械生产商Esaote；代表夏尔巴基金、北极光创投基金完成对信念医药的投资及重组等。加入世辉之前，张律师是英国富而德律师事务所上海办公室的资深律师。

刘婷婷 律师

liutt@shihuilaw.com

刘婷婷律师执业以来一直精耕于生命科学与医药健康专业领域，主要为跨国药械及化妆品企业提供投资并购、合规、争议解决及公司日常服务，服务过的客户包括但不限于AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Merck、Healthcare Siemens、Cardinal Health、Abbott、BeiGene、AbbVie、Aspen。刘律师尤其擅长内外部合规调查，广告、反不正当竞争和反腐败、数据、互联网医药、跨境医疗、药械临床试验等项目合规，处理各类AE/SAE、ADR纠纷及医疗合作投资争议等。刘律师致力于为各类医疗机构及医生集团提供投资新设、经营合规及争议解决服务，服务客户包括但不限于全国顶级公立三甲医院和首家外资三甲综合性医院，及多家内外资综合性和专科民营医院。此外，刘律师还为知名互联网医疗健康企业提供经营合规、争议解决服务，包括为某知名互联网医疗健康企业线上业务提供全方位合规审查服务等。

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